Меронем или меропенем что лучше
Антибиотики нового поколения: за и против
Антибиотики – это вещества биологического или полусинтетического происхождения. Применяются в лечебной практике для борьбы с болезнетворными микробами, вирусами. До появления этих медпрепаратов статус неизлечимых болезней был у брюшного тифа, дизентерии, пневмонии, туберкулеза. Сегодня лечение заболеваний инфекционного характера возможно с применением 1-6 поколения антибиотиков.
На этот момент фармакологическая индустрия выпускает более 2000 разновидностей лекарственных средств подобного типа. Медики описали действие около 600 позиций, а во врачебной практике используются порядка 120-160 препаратов.
Важно! При любом заболевании принимать антибиотики рекомендуется после консультации с врачом. В противном случае может развиться антибиотикорезистентность (снижение чувствительности патогенных микроорганизмов к антибактериальным средствам).
Классификация антибиотиков
Все антибактериальные средства можно разделить на 5 категорий по характеристикам и спектру применения. Рассмотрим эту классификацию подробнее:
Спектр действия
Различают антибактериальные средства:
По составу
Антибактериальные препараты делят на 6 групп:
Поколения препаратов. У передовых антимикробных препаратов насчитывается уже шесть генераций. Например, пенициллин был первым средством природного происхождения, тогда как третья или шестая генерация – это уже улучшенная версия, которая включает в состав сильнейшие ингибиторы. Зависимость прямая: чем новее генерация, тем эффективнее воздействие препаратов на патогенную микрофлору.
По способу приема. Пероральные – принимают через рот. Это различные сиропы, таблетки, растворимые капсулы, суспензии. Парентеральные – вводятся внутривенно или внутримышечно. Они быстрее дают эффект, чем пероральные лекарства. Ректальные препараты вводятся в прямую кишку.
Важно! Принимать антибиотики допускается только после консультации с врачом, иначе разовьется антибиотикорезистентность.
Антибактериальные средства нового поколения
Отличие последних генераций антибиотиков от их ранних версий в более совершенной формуле действующего вещества. Активные компоненты точечно устраняют только патологические реакции в клетке. Например, кишечные антибиотики нового поколения не нарушают микрофлору ЖКТ. При этом они борются с целой «армией» возбудителей инфекций.
Новейшие антибактериальные препараты делятся на пять групп:
Рассмотрим несколько известных противомикробных средств импортного и российского производства.
Амоксициллин – импортный противомикробный препарат из группы пенициллинов. Используется во врачебной практике для лечения бактериальной инфекции. Эффективен при кишечных инфекциях, гайморите, ангине, болезни Лайма, дизентерии, сепсисе.
Авелокс – медпрепарат последней генерации из группы фторхинолонов. Отличается сильнейшим воздействием на бактериальные и атипичные возбудители. Не вредит почкам и ЖКТ. Используется при острых, хронических заболеваниях.
Цефалоспорины – антибиотики третьего поколения. К этой группе относят Цефтибутен, Цефтриаксон и другие. Используются для лечения пиелонефрита, пневмонии. В целом это безопасные средства с малым количеством побочных действий. Однако их нужно принимать только после консультации с врачом. Медпрепаратов много, а какой именно выбрать – порекомендует специалист.
Дорипрекс – импортный противомикробный препарат синтетического происхождения. Показал хорошие результаты при лечении пневмонии, запущенных интраабдоминальных инфекций, пиелонефритах.
Инваз – антибактериальное средство из группы карбапенемов. Выпускается в ампулах для парентерального способа применения. Показывает быстрый эффект при лечении бактериальных расстройств кожи, мягких тканей, инфекциях мочевыводящих путей, пневмонии, септицемиях.
Аугметин – полусинтетический пенициллин третьей генерации с добавлением усиливающих ингибиторов. Педиатрами признается лучшим комплексным медпрепаратом для лечения детских гайморита, бронхита, тонзиллита и других инфекций дыхательных путей.
Цефамандол – антибактериальное средство российского производства. Относится к группе цефалоспоринов третьего поколения. Используется для лечения кишечных инфекций, возбудителей инфекций половых органов. Как противомикробное средство обширного диапазона воздействия применяется при простудных заболеваниях.
Лучшие антибактериальные препараты широкого диапазона действия
Противомикробные средства новой генерации обычно синтезируют из природного сырья и стабилизируют в лабораториях. Это помогает усилить эффект лекарства на патогенную микрофлору.
Какие препараты самые сильные? Врачи относят к таким антибактериальные средства широкого спектра воздействия. Приведем ниже краткий список препаратов по названиям:
Резюме
Мы рассмотрели российские и импортные антибиотики широкого спектра действия, кратко описали классификацию препаратов. Ответим на вопрос: какие антибактериальные средства выбрать?
Важно понимать, противомикробные лекарства для обширного применения обладают токсичностью, поэтому негативно влияют на микрофлору. Кроме того, бактерии мутируют, а значит препараты теряют свою эффективность. Поэтому антибактериальные средства с новейшей структурой будут в приоритете, чем их ранние аналоги.
Самолечение антибиотиками опасно для здоровья. При инфекционном заболевании первым делом нужно обратиться к врачу. Специалист установит причину болезни и назначит эффективные антибактериальные средства. Самолечение «наугад» приводит к развитию антибиотикорезистентности.
Меропенем (Меронем) в современной хирургической практике
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Введение Несмотря на совершенствование средств антибактериальной терапии (АБТ) и мер инфекционного контроля, проблема инфекционных заболеваний в хирургической практике остается актуальной вплоть до настоящего времени. Особые сложности связаны с лечением тяжелых и распространенных инфекций, вызванных резистентной микрофлорой, к числу которых относят осложненные инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), в том числе инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ), а также интраабдоминальные инфекции (ИАИ) и абдоминальный сепсис.
Несмотря на совершенствование средств антибактериальной терапии (АБТ) и мер инфекционного контроля, проблема инфекционных заболеваний в хирургической практике остается актуальной вплоть до настоящего времени. Особые сложности связаны с лечением тяжелых и распространенных инфекций, вызванных резистентной микрофлорой, к числу которых относят осложненные инфекции кожи и мягких тканей (ИКМТ), в том числе инфекции области хирургического вмешательства (ИОХВ), а также интраабдоминальные инфекции (ИАИ) и абдоминальный сепсис.
По данным Национальной системы наблюдения за нозокомиальными инфекциями Центров по контролю и профилактике заболеваний США (NNIS CDC) ИОХВ являются вторыми по частоте (20%) и третьими по затратам среди всех нозокомиальных инфекций и составляют 38–40% случаев инфекции у хирургических пациентов [1]. Развитие ИОХВ удлиняет сроки госпитализации в среднем на 7–10 сут и повышает относительный риск развития летального исхода в 2,2 раза [2].
ИАИ относятся к жизнеугрожающим состояниям и являются основной причиной ургентной госпитализации в хирургические стационары. Острые воспалительные деструктивные заболевания органов брюшной полости нередко осложняются развитием вторичного перитонита, летальность при котором колеблется в пределах от 6,2 до 42,2% [3], и абдоминального сепсиса. Показано, что отсутствие и отсроченное начало адекватной АБТ при ИАИ сопровождаются ростом частоты тяжелых осложнений, релапаротомий и летальности [4].
Тяжесть течения и потенциальная угроза жизни пациентов определяют необходимость неотложного начала эффективной АБТ как при ИКМТ, так и при ИАИ. Согласно современным рекомендациям, стартовая АБТ указанных инфекций должна проводиться препаратами, высоко активными в отношении всех вероятных патогенов, в оптимальных дозах для обеспечения максимальной эффективности, минимальной токсичности и снижения риска селекции резистентности [5].
Благодаря широкому спектру активности, свойственной всем β–лактамам, низкой токсичности, особенностям фармакодинамики и фармакокинетики меропенем является одним из препаратов выбора в терапии тяжелых хирургических инфекций.
Механизм действия и спектр
антибактериальной активности
меропенема
Бактерицидный эффект меропенема реализуется в результате связывания препарата с пенициллинсвязывающими белками, что ведет к блокированию синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Меропенем обладает широким спектром действия в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры, а также анаэробных бактерий. Хотя его активность в целом сопоставима с таковой для имипенема, следует отметить в 2–8 раз более высокую активность меропенема in vitro в отношении грам(–) бактерий [6].
Важное клиническое значение имеет активность меропенема в отношении грам(–) бактерий, продуцирующих β–лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) (Escherichia coli, представители семейств Klebsiella, Serratia и др.), а также β–лактамазы класса AmpC (представители семейства Enterobacter и др.). В то же время ряд микроорганизмов, таких как метициллинорезистентный Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium и Stenotrophomonas maltophilia, а также «атипичные» внутриклеточные возбудители (легионеллы, хламидии и микоплазмы) проявляют природную устойчивость к меропенему, что может послужить причиной неэффективности эмпирической терапии вызванных ими инфекций.
Несмотря на более чем 15–летний опыт клинического использования меропенема, чувствительность к нему большинства микроорганизмов не подверглась значимым изменениям (табл. 1). Согласно результатам американской ветви проекта MYSTIC, в ходе которого проводился мониторинг антибиотикорезистентности нозокомиальных патогенов за период с 1999 по 2008 г., включавший суммарно 27 289 изолятов, меропенем сохранял высокую активность в отношении метициллиночувствительных штаммов стафилококка (460 штаммов, 100%), Streptococcus pneumoniae (125 штаммов, 80,2%) и других стрептококков (159 штаммов, 90–100%), а также представителей Enterobacteriaceae (1537 штаммов, 97,3%). Несколько меньшей активностью препарат обладал в отношении Pseudomonas aeruginosa (439 штаммов, 85,4%) и Acinetobacter spp. (127 штаммов, 45,7%) [9].
По данным отечественного проекта «РЕЗОРТ», наибольшую активность в отношении 459 протестированных нозокомиальных штаммов Acinetobacter baumannii проявляли цефоперазон/сульбактам, имипенем и меропенем (2,2, 2,2 и 3,5% устойчивых изолятов соответственно), наименьшую – цефоперазон, гентамицин и пиперациллин (97,8, 89,1 и 91,7% соответственно). P. aeruginosa (1053 штаммов) характеризовалась высокой частотой резистентности ко всем антибиотикам, за исключением полимиксина B, нечувствительными к которому были 5,8% штаммов. Из других антибиотиков наибольшая активность отмечена у имипенема, меропенема, пиперациллина/тазобактама и амикацина (39, 41,4, 41,6 и 42,4% нечувствительных штаммов соответственно) [10].
Существенным является тот факт, что в связи с различиями в механизмах резистентности не все штаммы P. aeruginosa обладают перекрестной устойчивостью к имипенему и меропенему. Так, из 411 имипенеморезистентных штаммов, выявленных в ходе проекта «РЕЗОРТ», нечувствительными к меропенему были 81,3%. Из 436 штаммов, резистентных к меропенему, нечувствительными к имипенему были 76,6% [10]. Таким образом, выявленная устойчивость к имипенему не является абсолютным предиктором неэффективности меропенема, что диктует необходимость определения чувствительности синегнойной палочки к обоим препаратам. В то же время в рамках указанного исследования впервые в России были выявлены штаммы P. aeruginosa, обладающие полной перекрестной резистентностью к имипенему и меропенему за счет продукции металло–β–лактамаз [11].
Со 2–й половины 90–х г. ХХ в. вплоть до настоящего времени отмечается постоянный рост частоты выделения микроорганизмов – продуцентов БЛРС. Результаты определения чувствительности нозокомиальных штаммов энтеробактерий – продуцентов БЛРС, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) различных стационаров России, свидетельствуют о несомненном превосходстве карбапенемов. Так, 100% штаммов E. сoli, Klebsiella spp. и Proteus mirabilis, собранных в 2002–2004 гг., были чувствительными к имипенему и меропенему [12]. Результаты зарубежных исследований также показали высокую активность карбапенемов в отношении K. pneumoniae и E. coli, однако в последние годы в США и странах Европы отмечается появление штаммов K. pneumoniae, обладающих резистентностью к карбапенемам за счет выработки карбапенемаз [13].
Таким образом, использование карбапенемов пока не привело к существенному снижению чувствительности к ним у широкого ряда возбудителей инфекций, за исключением P. aeruginosa. Широкое распространение БЛРС, способных гидролизовать не только пенициллины, но и цефалоспорины последних поколений, крайне неблагоприятно сказывается на прогнозе и затрудняет выбор средств терапии. Так, достоверно показано увеличение летальности в 1,7 раза, длительности госпитализации в 1,6 раза и стоимости лечения в 3 раза при инфекциях, вызванных энтеробактериями, продуцирующими БЛРС [14]. В подобной ситуации карбапенемы остаются фактически единственной группой антибиотиков, обладающей достаточно высокой эффективностью.
Более того, показано, что изменение режимов дозирования меропенема позволяет добиться повышения эффективности терапии, а также получать положительный терапевтический ответ даже при инфекциях, вызванных штаммами, расцениваемыми как устойчивые к указанному антибиотику.
Режимы дозирования меропенема
и их обоснование
Доза меропенема для взрослого человека с нормальной функцией почек составляет 0,5–1 г каждые 8 ч, но может быть повышена до 2 г каждые 8 ч при менингите и других тяжелых инфекциях. В отличие от имипенема быстрое введение меропенема не сопровождается повышенным риском появления тошноты и рвоты, что позволяет вводить препарат в виде инфузии в течение 20–30 мин. или болюсно в течение 3–5 мин. В то же время результаты многих работ показывают, что в отдельных клинических ситуациях более медленное введение меропенема (в виде 3–часовой или непрерывной инфузии) может оказаться предпочтительным. Активность меропенема, аналогично всем β–лактамным антибиотикам, является время–зависимой, т.е. определяется не максимальной концентрацией препарата, а временем, в течение которого его концентрации превышают минимальную подавляющую концентрацию (МПК) – %T>МПК – для определенного возбудителя. Показано, что карбапенемы проявляют бактериостатическую активность, если их концентрации превышают МПК в течение как минимум 20% интервала дозирования и бактерицидную – при увеличении данного показателя до 40% и более [15].
Наиболее простым методом оптимизации фармакодинамических параметров меропенема является увеличение дозы или кратности введения. В сравнительном исследовании были получены сходные результаты при применении меропенема в дозе 500 мг каждые 6 ч и 1000 мг каждые 8 ч: клиническая эффективность 78 и 82% соответственно (р>0,05) при значительно более низкой курсовой дозе (13 и 18 г соответственно р=0,012) [16].
Одним из перспективных путей оптимизации фармакодинамических параметров является применение препарата в виде продленной инфузии, позволяющей получить сопоставимые величины фармакокинетических показателей при использовании в 2 раза меньшей дозы препарата. Так, %T>МПК при МПК 4 и 1 мг/л составлял 47 и 71% соответственно при 3–часовой инфузии 500 мг и 43 и 67% при 30–минутной инфузии 1 г препарата [17]. В другом исследовании с помощью метода симуляции Monte Carlo было показано, что инфузия 500 мг меропенема в течение 3 ч по бактерицидной эффективности почти не уступает инфузии 2 г в течение 30 мин. [18]. Более того, для МПК до 16 мг/л при 3–часовой инфузии 2 г меропенема показатель %Т>МПК составлял 48%, что свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, расценивающиеся как резистентные к меропенему [19]. В частности было показано, что число нежизнеспособных бактериальных клеток P. aeruginosa после 3–часовой инфузии меропенема в дозе 2 г достигало 96%, в то время как после инфузии в течение 1 ч – 86,6% [20].
Обоснование возможности
применения меропенема в терапии хирургических инфекций
Стартовая АБТ хирургических инфекций, как правило, проводится эмпирически и должна основываться на данных о структуре (табл. 2) и антибиотикорезистентности возбудителей, предпочтительно локальных. ИАИ имеют полимикробную этиологию с участием широкого спектра грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов. Ведущую роль играют грамотрицательные возбудители, главным образом энтеробактерии (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), P. aeruginosa, неспорообразующие анаэробы (особенно B. fragilis). Частота выделения грамположительных бактерий составляет менее 30% [5].
Возбудители осложненных ИКМТ представлены широким кругом микроорганизмов, частота встречаемости которых зависит от ряда факторов, таких как место возникновения и характер инфекции, ее локализация и др. Грамположительные кокки являются превалирующими возбудителями внебольничных ИКМТ, тогда как грамотрицательная флора (E. coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp.) и P. aeruginosa присуща нозокомиальным процессам. Вероятность инфицирования P. aeruginosa увеличивается при локализации поражения в области нижних конечностей, наличии у пациента тяжелой соматической патологии, а также при ИОХВ. Нередко встречаются ассоциации микроорганизмов [21].
Широкий спектр активности меропенема, включающий большинство возбудителей указанных инфекций, позволяет использовать данный антибиотик в качестве монотерапии, что сокращает риск неблагоприятных взаимодействий и повышает безопасность лечения.
Весьма важной для хирургической практики характеристикой меропенема является способность создавать терапевтические концентрации в коже, экссудате кожных элементов, мягких тканях, желчи, ткани поджелудочной железы, в перитонеальной жидкости [22,23]. В отличие от ряда других препаратов (цефалоспорины, пиперациллин/тазобактам) меропенем создает адекватные уровни в плазме крови даже у пациентов с нарушенной гемодинамикой, находящихся в критическом состоянии [24].
Немаловажными представляются результаты работы E.J. Giamarellos–Bourboulis с соавт. [25], согласно которым использование меропенема не сопровождается повышением риска развития системного эндотоксикоза ввиду отсутствия влияния препарата на кинетику эндотоксинов (бактериальных липополисахаридов), С–реактивного белка и интерлейкина–6 у больных с сепсисом. В ряде исследований in vitro и на модели у животных было также показано, что применение меропенема в значительно меньшей степени приводит к высвобождению экзотоксинов P. aeruginosa, E. coli, Serratia marcescens и K. pneumoniae по сравнению с антибиотиками других классов (включая цефалоспорины и фторхинолоны) [7]. Кроме того, меропенем, наряду с имипенемом, и в отличие от большинства других β–лактамов обладает постантибиотическим эффектом в отношении не только грамположительных, но и грамотрицательных бактерий. Так, было отмечено замедление размножения различной степени выраженности для S. aureus, P. aeruginosa, B. fragilis и E. faecalis и ряда других микроорганизмов [7].
Опыт применения меропенема
в терапии хирургических инфекций
Результаты проспективных клинических исследований сравнительной эффективности меропенема и имипенема в терапии осложненных ИКМТ, представленные в таблице 3, демонстрируют высокий клинический (86,2–100%) и микробиологический (88,5–94%) ответ на терапию меропенемом. Необходимо отметить, что более низкие показатели эффективности в исследовании T.C. Fabian и соавт. [28] связаны не столько с ростом резистентности возбудителей ИКМТ к карбапенемам, сколько с более тяжелым характером ИКМТ у включенных пациентов. В частности, до 80% случаев инфекции в обеих группах были глубокими, 18% представлены ИОХВ или вторично инфицированными посттравматическими ранами. Весьма существенно, что в подгруппе пациентов с сахарным диабетом клиническая эффективность меропенема значимо превосходила таковую для имипенема (86 и 72% соответственно, p 
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Архив
Сравнивая меропенем и имипенем/циластатин
S. Ragnar Norrby, K. L. Faulkner, P. A. Newell
Infectious Diseases in Clinical Practice 1997;6(5):291-303
Введение
Kарбапенемы являются бета-лактамными антибиотиками с ультрашироким спектром антибактериальной активности, которая включает большинство клинически важных аэробных и анаэробных бактерий. Это свойство делает их особенно полезными для эмпирического лечения первой линии серьезных инфекций у госпитализированных пациентов, где микроорганизм, вызвавший инфекцию, неизвестен или подозревают резистентность (устойчивость).
На сегодняшний день имеются в наличии два карбапенема. Имипенем/циластатин используют в клинической практике уже более 10 лет. Меропенем становится доступным во все возрастающем числе стран. Эти антибиотики сохраняют свою активность против растущего числа бактериальных штаммов, которые вырабатывают бета-лактамазы. Оба препарата сходны по эффективности, но они обладают различными структурными, физико-химическими, фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, что может иметь важное значение для их клинического применения. Эта статья посвящена обзору указанных различий и исследует клинический опыт использования обоих препаратов, причем особое внимание уделяется дозировке и вопросам безопасности.
Антибактериальная активность и спектр действия
Химическая структура и механизм действия. Отличие в химической структуре между меропенемом и имипенемом обеспечивает стабильность меропенема к почечной дегидропептидазеы-I и усиливает его активность против Pseudomonas aeruginosa.
Активность in vitro. Меропенем и имипенем имеют очень широкий антибактериальный спектр, и подавляющее число патогенов чувствительны к обоим антибиотикам. Однако активность меропенема против грамотрицательных аэробов и анаэробов в 2–16 раз выше, чем активность имипенема, тогда как последний воздействует в 2–4 раза сильнее меропенема на некоторые грамположительные микроорганизмы, а именно стафилококки и энтерококки.
Хотя для пенициллин-устойчивых пневмококков необходимы повышенные значения МИK (минимальной ингибирующей концентрации) меропенема и имипенема, они все же остаются чувствительными к карбапенемам.
Бактериальная резистентность.Резистентность к карбапенемам наблюдалась у очень незначительного числа видов бактерий, даже через несколько лет клинического использования имипенема/циластатина. Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Enterococcus faecium и большинство метициллин-резистентных стафилококков устойчивы к карбапенемам.
Возникновение устойчивости к имипенему во время лечения наблюдали в основном у P. аeruginosa. Меропенем несколько более активен против этого микроорганизма in vitro и, что интересно, остается активным против некоторых имипенем-устойчивых штаммов. Меропенем также показал активность in vitro против Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, микроорганизма, который обычно считают резистентным к имипенему.
Имипенем и меропенем существенно не разрушаются под действием ТЕМ-энзима, который переносится плазмидами (часто выявляют у видов Enterobacteriacea), включая так называемые бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), распространенность которых увеличивается и которые обуславливают резистентность к цефалоспоринам. Kроме того, на карбапенемы не влияют хромосомные бета-лактамазы, которые часто выявляют у видов Enterobacter, Serratia marcescens и Pseudomonas.
Kлиническое использование карбапенемов
Благодаря ультраширокому спектру бактерицидной активности карбапенемов этими препаратами можно проводить эмпирическую монотерапию при серьезных инфекциях, в частности в инфицированных пациентов, госпитализированных в палаты интенсивного лечения, особенно с госпитальными инфекциями нижних отделов дыхательных путей; пациентов с менингитом или сепсисом, вызванным внутрибрюшной инфекцией; и лихорадящих больных с нейтропенией. В дополнение к этому активность карбапенемов против микроорганизмов, устойчивых к бета-лактамам или другим классам антибиотиков, означает, что эти препараты могут служить терапией второй линии (или терапией переключения).
Для эмпирического лечения серьезных инфекций рекомендуемой суточной дозой меропенема является 1 грамм каждые 8 часов (3 г/день), и большинство больших исследований у госпитализированных пациентов проводили именно с этой дозой (Colardyn F. et al., 1996; Mouton Y. J. et al., 1995; Condon R. E. et al.; 1995; Beme T. V. et al., 1996; Huizinga W. K. J. et al., 1995). Во всех этих исследованиях меропенем достиг степени клинической эффективности, эквивалентной эффективности препаратов сравнения, включая имипенем/циластатин. Средней тяжести/тяжелые инфекции, такие как аппендицит или инфекции нижних отделов дыхательных путей у госпитализированных пациентов (которые не находятся на искусственном дыхании и не пребывают в палате интенсивной терапии), можно лечить более низкой дозой меропенема (0,5 г каждые 8 часов). Рекомендуемой дозой для лечения менингита, где необходимы адекватные уровни препарата в спинномозговой жидкости, является 2 г каждые 8 часов (6 г/день). При лечении менингита 2 г меропенема 3 раза в день переносятся хорошо; следовательно, эта более высокая доза теоретически может использоваться у больных другими серьезными инфекциями как вероятная альтернатива комбинированной терапии.
При тяжелых инфекциях рекомендуемая доза для имипенема/циластатина начинается с 0,5 г каждые 6–8 часов (1,5–2 г/день) для инфекций, где известно, что микроорганизм будет чувствителен к препарату. При других тяжелых или угрожающих жизни инфекциях рекомендуемой является доза 1 г каждые 8 часов (3 г/день) или 1 г каждые 6 часов (4 г/день). Дозы свыше 4 г/день не рекомендуются, поскольку возрастает риск токсического влияния на ЦНС.
В большинстве случаев имипенем/циластатин продемонстрировал хорошую клиническую эффективность. Однако в исследовании Brismar B. et al. (1992) клинический исход у пациентов с тяжелыми внутрибрюшными инфекциями был значительно хуже при применении имипенема/циластатина, чем препарата-сравнения (пиперациллин/тазобактам). В исследовании Norrby S. R. et al. (1993) сообщается о проблеме развития устойчивости к имипенему у P. aeruginosa вследствие того, что доза имипенема/циластатина (0,5 г каждые 6 часов) была, вероятно, слишком низкой, поскольку концентрации, превышающие МИK для этого патогена, поддерживались лишь 2,5 часа.
При наложении МИK90 для избранных клинически важных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов на профили концентрации в плазме меропенема и имипенема, достигнутые после введения внутривенно 1-граммовой дозы, можно видеть, что концентрации в плазме превышают МИK для большинства микроорганизмов на всем интервале дозы; за исключением E. faecalis и P. аeruginosa. Для имипенема, в отличие от меропенема, только половина интервала дозы покрывается H. influenzae и P. mirabilis. И наоборот, пенициллин-устойчивые пневмококки покрыты на весь период имипенемом, но только на 5–6 часов меропенемом.
Результаты двух исследований (Solomkin J. S. et al. 1990; Cometta A. et al., 1994), где 0,5 г имипенема/циластатина вводили каждые 6 часов, свидетельствуют, что доза имипенема/циластатина 2 г/день не всегда может быть достаточной для пациентов с серьезными инфекциями, вызванными грамотрицательными бактериями.
Более низкие дозы карбапенемов (1,5–2 г/день) могут использоваться при серьезных инфекциях, где чувствительность болезнетворных микроорганизмов была определена после первых нескольких дней эмпирической терапии. Такие же дозы пригодны для первичного лечения больных инфекциями, вызванными патогенами известной чувствительности, или в случае некритического заболевания. Клинический опыт свидетельствует, что для лечения инфекций средней тяжести, например, у пациентов с инфекциями нижних отделов дыхательных путей, не находящихся на искусственном дыхании, внутрибрюшных инфекций средней тяжести, инфекций кожи и мягких тканей или инфекций мочевыводящих путей дозы меропенема 1,5 г/день столь же эффективны, как и дозы имипенема/циластатина 1,5–2 г/день.
Болюсное назначение карбапенемов. В большинстве случаев карбапенемы вводятся с помощью внутривенной инфузии. Однако в некоторых клинических ситуациях будет полезной или удобной возможность вводить препарат в небольшом объеме жидкости или быстро, например, в случае профилактического лечения перед проведением хирургического вмешательства по поводу гнойных инфекций, у пациентов с избытком жидкости в организме, при левожелудочковой или почечной недостаточности и у многих больных с серьезными заболеваниями в палатах интенсивной терапии. Болюсное введение также дает возможность потенциального лечения в домашних условиях у пациентов с нейтропенией или муковисцидозом. Введение имипенема/циластатина с помощью болюсной инъекции невозможно вследствие химической нерастворимости препарата, тогда как внутривенное болюсное введение меропенема, по данным исследований в взрослых и детей (Mouton Y. J. et al., 1995; Huizinga W. K. J. et al.; 1995; Schuler D. et al., 1995; Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995), переносилось хорошо.
Использование карбапенемов у лихорадящих пациентов с нейтропенией.Высокая степень смертности и заболеваемости от инфекций у этих пациентов, особенно в случаях выраженной или длительной нейтропении, требует быстрой оценки ситуации и своевременного начала эмпирического лечения антибиотиками широкого спектра. Традиционно использовали двойные и тройные комбинации препаратов, но карбапенемы дают возможность проводить эмпирическую монотерапию.
На сегодняшний день еще не было опубликовано прямых сравнений меропенема и имипенема/циластатина при фебрильной нейтропении. Однако большое исследование меропенема (1 г каждые 8 часов) среди более 1000 пациентов с выраженной нейтропенией, проводившееся под руководством Европейской организации исследований и лечения рака (Cometta A. et al., 1996), показало эквивалентную эффективность комбинации цефтазидим плюс амикацин (общий успех: 56% — меропенем; 52% — цефтазидим плюс амикацин). Смертность вследствие инфекции была относительно низкой (1,6% — меропенем; 2,7% — цефтазидим плюс амикацин). В целом результаты подтверждают, что эмпирическая монотерапия меропенемом является реальной возможностью лечения лихорадки у раковых больных с гранулоцитопенией. Об аналогичном клиническом успехе сообщали в исследовании Meropenem Study Group of London (1995), в котором непосредственно сравнивали эмпирическую монотерапию меропенемом (44%) с терапией цефтазидимом (41%) у 304 пациентов с выраженной нейтропенией.
Можно предположить, что при эмпирическом лечении лихорадки у пациентов с выраженной нейтропенией нужно использовать высокие дозы карбапенемов (1 г каждые 8 часов для меропенема; 1 г каждые 8 или 6 часов для имипенема/циластатина). Это объясняется тем, что пациенты лишены природных защитных механизмов.
Использование карбапенемов при менингите. меропенем используют при менингите благодаря хорошей переносимости и отсутствии нежелательных реакций со стороны ЦНС. При таких показаниях для достижения эффективных концентраций антибиотика в СМЖ нужны высокие дозы. На сегодняшний день три больших исследования продемонстрировали высокую степень эффективности, хорошую переносимость меропенема и отсутствие нежелательных реакций со стороны ЦНС в клинической практике при менингите у взрослых и детей (Schmutzhard E. et al., 1995; Klugman K. P. et al., 1995). С другой стороны, комбинация имипенем/циластатин не показана для лечения больных менингитом и в высоких дозах может вызывать судороги в этой группе пациентов: в исследовании Wong V. K. et al. (1991) наблюдали высокую частоту судорог — у 7 (33%) из 21 пациента.
Опыт использования карбапенемов в педиатрии
Рандомизированные сравнительные исследования среди более чем 1000 младенцев и детей продемонстрировали, что меропенем является таким же эффективным и хорошо переносимым, как цефотаксим и цефтриаксон при лечении менингита, и таким же эффективным, как комбинированная схема на основе цефотаксима при лечении различных других инфекций, не связанных с ЦНС (Bradley J. S. et al., 1996). Ныне меропенем показан для использования у детей старше 3 месяцев в большинстве стран, где препарат был разрешен к применению.
В США имипенем/циластатин не показан для лечения инфекций у детей младше 12 лет, хотя в других странах препарат можно использовать у детей старше 3 месяцев. На сегодняшний день больших педиатрических исследований имипенема/циластатина опубликовано не было, но Nalin и Jacobsen (1987) сообщили о своем опыте лечения 61 ребенка: у 9 пациентов (15%) появились судороги (как побочный эффект препарата), хотя у 6 из них судороги наблюдались еще до начала введения препарата.
Ни один карбапенем не показан для применения у новорожденных, и данных об эффективности меропенема в наличии нет. Фармакокинетическое исследование, выполненное для меропенема у новорожденных, продемонстрировало повышенный объем распределения и более низкую скорость выведения, что объясняется физиологическими особенностями этой группы пациентов. Единственными хорошо переносимыми дозами у исследуемых новорожденных оказались дозы 10, 20 и 40 мг/кг.
Две недавние статьи сообщили об опыте использования имипенема у новорожденных. В ретроспективном несравнительном наблюдении Stuart et al. (1995) сообщили свои данные о 80 новорожденных. Судороги возникли только у 2 пациентов, оба из которых имели в анамнезе указание на судороги до лечения. Однако в исследовании 53 новорожденных (Scharf J. et al., 1994), судороги наблюдались у 6 пациентов, а патологические изменения на электроэнцефалограмме были зафиксированы у 10 других пациентов.
Переносимость
Карбапенемы обычно переносятся хорошо. Ограничением для назначения этих препаратов, как и для всех бета-лактамов, является токсическое влияние на ЦНС и способность вызывать судороги. Соотношение уровней терапевтический/токсический отличается между разными препаратами того же класса, и способность меропенема вызывать судороги гораздо ниже, чем у комбинации имипенем/циластатин. Считают, что это является следствием отличий в боковой цепи и аффинности препаратов к рецептору гамма-аминомасляной кислоты. Проблемы судорог при использовании имипенема/циластатина часто можно избежать, ограничивая его дозу (максимум 4 г/день) и не назначая его пациентам высокого риска, особенно пациентам с нарушением функции почек и/или расстройствами ЦНС в анамнезе, а также пациентам с инфекцией, вызванной Pseudomonas aeruginosa. Однако судороги могут возникать даже при дозах менее 4 г/день. В одном исследовании пациентов с тяжелой пневмонией (Fink M. P. et al., 1994) имипенем/циластатин, который назначали в дозе 1 г каждые 8 часов, ассоциировался с 6% частотой судорог, а частота клинического ответа на лечение (56%) была ниже наблюдаемой при использовании препарата-сравнения ципрофлоксацина (69%).