Магневист и гадовист в чем разница

Европейская группа призывает изъять линейные магнитно-резонансные контрастные вещества из продаж.

По рекомендации профессионала лучевой диагностики Руслана Саковича мы перевели для Вас интересный материал:

10 марта 2017 года в соответствии с ошеломляющим развитием регуляторный орган Европейского союза рекомендовал снять с рынка четыре контрастных вещества на основе гадолиния (ГСКВ) для сканирования МРТ из-за опасений, что гадолиний задерживается в организме на годы после сканирования. В число затронутых препаратов входят одни из наиболее широко используемых контрастных веществ в медицинской визуализации.

Рекомендация была выпущена Комитетом по оценке риска фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMA) – первичного органа в Европейском союзе, ответственного за регулирование фармацевтических препаратов. На этой неделе комитет собрался для рассмотрения безопасности гадолиния в ответ на запрос, сделанный Европейской комиссией в прошлом году.

«Анализ PRAC гадолиний-содержащих контрастных препаратов выявило убедительные доказательства накопления гадолиния в мозге из исследований, непосредственно измеряющих содержание гадолиния в тканях мозга, и исследований, по выявлению областей повышенной интенсивности сигнала, наблюдаемых на изображениях МРТ через много месяцев после последней инъекции контрастного вещества гадолиния», Комитет написал в пресс-релизе о постановлении.

Накопление гадолиния

Активные действия этой недели наступили через несколько лет после того, как начали появляться первые сообщения об обнаружении следов гадолиния, оставшихся в мозге пациентов, которые прошли МРТ-сканирование, спустя годы после исследования. Одно из первых исследований, проведенное Kanda и соавторами в 2013 году, показало более высокую интенсивность сигнала в мозге пациентов, которым вводили гадолиний-содержащие контрастные препараты; Канда подтвердил результаты в последующем контрольном исследовании в 2015 году, и результаты были воспроизведены McDonald et al в том же году.

Эти исследования побудили Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (Food and Drug Administration – FDA) в 2015 году начать анализ гадолиний-содержащих контрастных препаратов для изучения полученных результатов и определить, существует ли риск для безопасности для пациентов. Другие исследователи начали погружаться в проблему, чтобы выяснить, являются ли некоторые типы контрастов на основе гадолиния более склонными к накоплению в организме, чем другие.

До настоящего момента исследования, по-видимому, указывают на то, что конкретная форма гадолиний-содержащих веществ, известная как линейные контрастные препараты, более склонна к накоплению в организме, чем второй класс препаратов, называемый макроциклическими агентами. Различия между ними связаны с тем, как ион гадолиния, который в свободном состоянии является тяжелым металлом, токсичным для человека, связан с лигандом для создания контрастного вещества.

Теоретически, связи между гадолинием и лигандом являются сильными и позволяют контрастному препарату выводиться из организма после МРТ, без остатка. Тем не менее, эксперты предположили, что в линейных гадолиний-содержащих препаратах связь каким-то образом нарушается, этот процесс называется дехелированием, что позволяет гадолинию оставаться в организме у пациентов.

И действительно, все четыре агента, охваченные постановлением PRAC на этой неделе, являются линейными агентами гадолиния:

«Линейные агенты имеют структуру, которая с большей вероятностью приведет к высвобождению гадолиния, который может накапливаться в тканях организма», – говорится в рекомендации PRAC. «Другие препараты, известные как макроциклические агенты, более стабильны и имеют гораздо более низкую склонность к высвобождению гадолиния».

PRAC отметил, что в связи с отложением гадолиния не сообщалось о каких-либо клинических заболеваниях или даже симптомах. Однако правление комитета сообщило, что принято решение «предупредительного подхода», отметив недостаточность данных, а также ранее известные данные о связи гадолиния с нефрогенным системным фиброзом (NSF) у пациентов с нарушением функции почек.

В отношении четырех препаратов, производство которых подверглось приостановке, PRAC указал, что решение может быть отменено, если компании представят доказательства других преимуществ, которые перевешивают риски препаратов, или если они докажут, что их препараты не высвобождают гадолиний более значимо или их использование не приводят к накоплению гадолиния в тканях.

PRAC сделал исключения из своей рекомендации для двух линейных препаратов гадолиния:

Комитет порекомендовал использовать макроциклические контрастные препараты для МРТ в самых низких дозах, необходимых для соответствующего улучшения изображений, и только в тех случаях, когда нативные (ьесконтрастные) сканы будут недостаточны для постановки диагноза. Рекомендации будут направлены в Комитет EMA по лекарственным препаратам, применяемых для людей (EMA’s Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP) для его заключения.

Реакция индустрии

Как поставщики МР контрастных препаратов, так и ученые, исследующие контрастные препараты отреагировали мгновенно.

Компания GE опубликовала заявление о том, что компания «разочарована этой рекомендацией» и попросит пересмотреть решение, основанное на «сильном профиле безопасности и клинической пользе Омнискана (Omniscan)».

Хотя как линейные, так и макроциклические ГСКП могут приводить к накоплению следовых количеств гадолиния в мозге, клинических доказательств тому, что это приводит к увеличению риска или вреда для пациентов, нет, добавила GE. Компания привела результаты недавно проведенного метаанализа, представленного PRAC, в котором заключили, что профиль безопасности Омнискана был благоприятным в сравнении с другими агентами в своем классе, включая макроциклические агенты.

Омнискан одобрен в нескольких европейских странах для оценки ишемической болезни сердца методом перфузионной МРТ миокарда и для дифференциации между ишемией и инфарктом.

«Доступность на рынке только макроциклических препараты будет означать, что у врачей не будет возможности предоставить эту критически важную информацию для диагностики заболеваний сердца пациентам в определенных регионах рекомендованным методом », – сказала GE.

С другой стороны, д-р Александр Радбрух (Dr. Alexander Radbruch), радиолог из Немецкого онкологического исследовательского центра и Медицинского центра Хейдельберга (German Cancer Research Center and the University of Heidelberg Medical Center), поддерживает решение PRAC. В течение последних нескольких лет Радбрух является одним из ведущих исследователей Европы в области потенциальных отдаленных эффектов ГСКП. В электронном письме к AuntMinnie.com он выразил полную поддержку решения PRAC, добавив, что комитет «адекватно оценил все научные факты и сделал правильные выводы».

В исследовании, проведенном в ноябре 2016 года, Радбрух и его коллеги сообщили, что переход от линейного ГСКП к макроциклическим ГСКП снижает уровень остаточной интенсивности сигнала в мозгу пациентов, которым проводили множественные МРТ-исследования с контрастированием с обоими типами агентов.

«По итогам обзора литературных данных, есть неопровержимые доказательства того, что осаждение гадолиния обусловлено, прежде всего, линейными агентами», – писал Радбрух. «Хотя клиническое проявление не было доказано, существует теоретический риск накопления гадолиния в тканях».

Поэтому PRAC должен взвесить риски и преимущества использования линейных агентов на основе потенциальных побочных эффектов, диагностическую эффективность ГСКП и потенциальный риск накопления гадолиния, добавил он.

«На мой взгляд, в настоящее время важно укрепить доверие пациентов и радиологического сообщества к общепринятому методу усиления изображений контрастированием гадолинием», – сказал Радбрух. «Я думаю, что более чем справедливо утверждать, что макроциклические ГСКП были ложно включены в обсуждение депонирования гадолиния. Я бы порекомендовал радиологам всего мира следовать решению PRAC, двигаться дальше и окончательно прекратить эти дебаты на благо наших пациентов».

Последует ли FDA этому примеру?

Учитывая дебаты о потенциальных отсроченных эффектах накопления гадолиния, Тобиас Гилк (Tobias Gilk), старший вице-президент Radiology-Planning, основатель Gilk Radiology Consulting и защитник безопасности МРТ, сказал, что «вполне разумное ожидание регулирующих органов сказать производителям «Нам нужна дополнительная информация от вас. Теперь, когда мы знаем, что существует риск или подозрение, связанное с бионакоплением, нам нужно, чтобы ваши производители продемонстрировали нам, что это не имеет серьезного клинического значения для здоровья».

Как объявление PRAC повлияет на расследование FDA, которое все еще продолжается? Гилк полагает, что агентство может не придерживаться такого же подхода.

«Как правило, они не считают, что действия других регулирующих органов заставляют их действовать, но проблемы с удержанием гадолиния были горячей темой в FDA, – сказал Гилк.

В то же время Гилк размышляет о том, как рыночные силы и решения радиологов и визуализационных центров могут сыграть роль в дебатах по линейным ГСКП.

«Я думаю, что как пациенты, так и врачи становятся более осведомленными и более обеспокоенными потенциального бионакопления гадолиния и, насколько мне известно, поднимают вопросы без ответа о токсических эффектах накопленного гадолиния, рыночные силы толкают радиологов и методы визуализации и больницы к тому же решению, что рекомендует этот европейский документ», – сказал он.

Источник

Что лучше: Гадовист или Магневист

Что лучше: Гадовист или Магневист

Эффективность у Гадовиста достотаточно схожа с Магневистом — это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.

Например, если терапевтический эффект у Гадовиста более выраженный, то при применении Магневиста даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.

Также скорость терапии — показатель быстроты терапевтического действия у Гадовиста и Магневиста примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Сравнение безопасности Гадовиста и Магневиста

Безопасность препарата включает множество факторов.

При этом у Гадовиста она достаточно схожа с Магневистом. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Гадовиста, также как и у Магневиста мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.

Соотношение риска к пользе — это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Гадовиста нет никаих рисков при применении, также как и у Магневиста.

Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Гадовиста и Магневиста.

Сравнение противопоказаний Гадовиста и Магневиста

Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Гадовиста достаточно схоже с Магневистом и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Гадовиста и Магневиста может быть нежелательным или недопустимым.

Сравнение привыкания у Гадовиста и Магневиста

Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.

Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Гадовиста достаточно схоже со аналогичными значения у Магневиста. Синдром отмены — это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Гадовиста значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Магневиста.

Сравнение побочек Гадовиста и Магневиста

Побочки или нежелательные явления — это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.

У Гадовиста состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Магневиста. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано — низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Гадовиста схоже с Магневистом: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.

Сравнение удобства применения Гадовиста и Магневиста

Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.

Удобство применения у Гадовиста примерно одинаковое с Магневистом. При этом они не являются достаточно удобными для применения.

Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.

Дата последнего обновления: 2021-01-27 08:06:01

Какой контрастный препарат для детей безопасен (лучше)Магневист или Гадовист

Девочка 13 лет часто жалуется на головную боль и длительное время держится температура 37-37,4, мы начали обследоваться. Сделали МРТ головы и нам порекомендовали сделать МРТ с контрастом. Мы боимся применение контраста из за побочных (даже отложных действий нежелательных). В сочетании с другими препаратами не описано. Сейчас мы применяем фламин и тенотен. МРТ бесплатно с магневистом, а платно можно найти с гадовистом. На предмет чувствительности никто не делает пробы. За период обследования выставили диагноз ювенильный артрит, нам предстоит лечение метотриксатом, хотели сделать МРТ до приема лечения. В нашем случае какой препарат лучше применить?

Уважаемые посетители сайта СпросиВрача! Вы можете задать свой вопрос и получить 03 онлайн консультацию врача быстро, просто и без регистрации. Мгновенный ответ в режиме онлайн!

Самым безопасным препаратом является гадолиний, он же для деток — гадовист

Ольга, здравствуйте! Читала что гадолиний не полностью выводится из организма и накапливается в головном мозге это доказано или нет. Всетаки если придется выбрать бесплатное МРТ а значит препарат магневист, чем это может выльется для ребенка. Все таки бесплатное МРТ в стационаре. А платное в частных клиниках, а вдруг аллергия они не чем не смогут помочь. Плохо что закупается для гос. учреждений препараты не из лучших.

Тогда ребенка необходимо записать к аллергологу, провести аллергопробы на эти контрастные препараты.

Тогда Вы точно будете знать, что можно ребёнку.

Накапливается или нет гадовист? Нет такой официальной информации. Считается он самым лучшим.

Если есть показания, значит надо делать

Ольга, если придется применить магневист, как может навредить ребенку из практики?

Крайне редко это аллергические реакции ( крапивница и пр), и то при непереносимости препарата

Здравствуйте. Гадовист предпочтительнее.

Более безопасным контрастным препаратом считается гадовист.

Перед исследованием можно посетить адлерголога для проведения аллергопроб.

Здравствуйте. Все таки учитывая что по МРТ подозревают очаговое изменение гипофиза ( возможно аденома — доброкачественное и чаще всего безопасное образование) — то чтобы более точно понимать картину нужен контраст и прицельное исследование этой зоны. Гадовист считается более безопасным для детей.

Здравствуйте! МРТ с контрастом всё-таки лучше сделать, чтобы уточнить какой природы очаги в гипофизе. Гадовист лучше. Аллергопробы сейчас делают многие аллергологи и частные лаборатории

Оцените, насколько были полезны ответы врачей

Проголосовал 1 человек,

Что делать, если я не нашел ответ на свой вопрос?

Если у Вас похожий или аналогичный вопрос, но Вы не нашли на него ответ — получите свою 03 онлайн консультацию от врача эксперта.

Если Вы хотите получить более подробную консультацию врача и решить проблему быстро и индивидуально — задайте платный вопрос в приватном личном сообщении. Будьте здоровы!

EMA подтверждает ограничения на использование линейных препаратов при МРТ в Европейском союзе

21 июля 2017 г.

Полная версия документа (на английском)

Перевод рекомендаций на русский язык

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) завершило исследование парамагнитных контрастных соединений гадолиния и подтвердило рекомендации по ограничению использования некоторых линейных гадолиниевых контрастных препаратов, используемых при сканировании тела в МРТ, и приостанавливает использование остальных.

Рекомендации, подтвержденные Комитетом EMA по лекарственным средствам для использования человеком (CHMP ), основаны на обзоре, в котором установлено, что осаждение гадолиния происходит в тканях мозга после использования контрастных препаратов гадолиния.

В настоящее время нет доказательств того, что осаждение гадолиния в головном мозге наносит вред пациентам. Однако EMA рекомендует ввести ограничения для некоторых внутривенных линейных агентов, чтобы предотвратить любые риски, которые потенциально могут быть связаны с отложением гадолиния в тканях головного мозга.

Внутривенные линейные агенты гадоксетовая кислота (Примовист, Bayer) и гадобениновая кислота (Мультханс, Bracco) могут по-прежнему использоваться для сканирования печени, поскольку они имеют дополнительный путь элиминации в печени и отвечают важной диагностической необходимости. Кроме того, гадопентеновая кислота (Магневист, Bayer), вводимая внутрисуставно, может использоваться для сканирования при МР-артрографии, поскольку доза гадолиния, используемая для инъекций, очень низкая.

Все внутривенные линейные продукты — гадодиамид (Омнискан, GE), гадопентеновая кислота (Магневист, Bayer) и гадоверсетамид (Мультиханс, Bracco) — должны быть приостановлены к использованию при сканировании тела в ЕС.

Другой класс агентов гадолиния, известных как макроциклические агенты — гадобутрол (Гадовист, Bayer), гадотерическая кислота (Дотарем, Guerbet) и гадотеридол (Проханс, Bracco) — более стабильны и имеют более низкую склонность к высвобождению гадолиния, чем линейные агенты. Эти продукты могут по-прежнему использоваться в своих текущих показаниях, но в самых низких дозах, которые улучшают изображения достаточно и только тогда, когда бесконтрастное сканирование тела не может ответить на вопросы.

Ограничения на линейные агенты могут быть отменены, если соответствующие компании предоставят доказательства новых преимуществ в идентифицированной группе пациентов, которые перевешивают риск отложения головного мозга или если компании могут модифицировать свои продукты, чтобы они не выделяли гадолиний в значительной степени или не вызывали его удержание в тканях.

В настоящее время завершен научный обзор EMA об осаждении гадолиния в мозге и других тканях. Окончательные рекомендации будут направлены Европейской комиссии, которая выдает окончательное юридически обязательное решение, применимое во всех государствах-членах ЕС.

Дополнительная информация

Для медицинских работников

Московский центр рассеянного склероза

не знаю, но думаю, что чуть дешевле, чем делать платно

просто у них может его не оказаться, а контраст дорогой

Если для контраста у них используется «Магневист», то его цена сейчас в аптеках Москвы от 2500 до 3800 за ампулу! Может у них и бывает для этого что-нибудь подешевле, я не знаю

Источник

Магневист и гадовист в чем разница

ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского», Москва

ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского», Москва; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, Москва

Отдел фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского»; Кафедра медицинских нанобиотехнологий Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

Контрастные вещества для магнитно-резонансной томографии при диагностике рассеянного склероза

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(1): 58-65

Абакумова Т. О., Нуколова Н. В., Гусев Е. И., Чехонин В. П. Контрастные вещества для магнитно-резонансной томографии при диагностике рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(1):58-65.
Abakumova T O, Nukolova N V, Gusev E I, Chekhonin V P. Contrast agents in MRI-diagnosis of multiple sclerosis. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2015;115(1):58-65.
https://doi.org/10.17116/jnevro20151151158-65

ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского», Москва

В рамках диагностики и оценки эффективности терапии большое значение имеет магнитно-резонансная томография с применением контрастных веществ. Их разработка на основе гадолиния или наночастиц оксида железа является перспективной в диагностике патологических очагов (опухолей, амилоидных бляшек, воспалений и очагов демиелинизации некроза) при заболеваниях нервной системы. В обзоре рассматриваются типы вновь разрабатываемых диагностических веществ для визуализации патологических очагов при РС.

ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского», Москва

ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского», Москва; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета, Москва

Отдел фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского»; Кафедра медицинских нанобиотехнологий Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова

В мире насчитывается около 2,5 млн больных рассеянным склерозом (РС) [1].

В настоящее время разработаны четкие критерии постановки диагноза рассеянного склероза (РС), основанные на анализе жалоб больного, неврологического статуса данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) и других методов (иммунологические, нейрофизиологические) (табл. 1) [2]. Наиболее информативным инструментальным методом диагностики РС считается МРТ [3, 4], которая позволяет визуализировать патологические очаги в ткани мозга [5]. Благодаря этому методу была подтверждена многоочаговость поражения центральной нервной системы при РС [6—10]. Для анализа данных МРТ разработаны соответствующие диагностические критерии (табл. 2). Применение контрастного вещества (КВ) при проведении МРТ помогает не только в первичной диагностике РС, но и в оценке динамики развития заболевания. Введение К.В. позволяет дифференцировать степень зрелости очагов: в активных очагах происходит накопление КВ, а увеличение размера старого очага сопровождается его накоплением по периферии. В то же время применение современных КВ при РС в рекомендованной дозе (0,1 ммоль/кг) зачастую не эффективно, а повышение дозы ведет к увеличению частоты возникновения побочных эффектов [11]. Для решения этой проблемы применяют различные методы [12] и режимы сканирования [13—19], а также разрабатывают новые КВ (высокорелаксивные хелаты гадолиния, наночастицы оксида железа, макромолекулярные конъюгаты, векторные препараты), способные с более высокой чувствительностью визуализировать патологические очаги при РС и повышать точность диагностического заключения [20, 21].

Таблица 1. Критерии диагноза РС [2]

Таблица 2. МРТ-критерии для диссеминации в пространстве (А) и времени (Б) [2]

Магнитно-резонансная томография и контрастные вещества для улучшения диагностики РС

Преимуществами МРТ являются неинвазивность, отсутствие лучевой нагрузки и возможность визуализации мелких патологических очагов. Тем не менее существуют патологические процессы, которые могут быть визуализированы только при использовании К.В. Проведение МРТ с КВ увеличивает возможности визуализации очагов воспаления, опухолей, атеросклеротических бляшек, мелких участков некроза и др. [22, 23].

Применение МРТ в настоящее время является обязательным условием диагностики РС. КВ ускоряют процессы релаксации протонов воды в окружающей ткани, влияя на усиление контрастирования, и делятся на два класса: Т1-контрастные (укорачивают спин-решеточное Т1 время релаксации) и Т2-контрастные (укорачивают спин-спиновое Т2 время релаксации) агенты. Т1-агенты называют еще позитивными КВ, потому что доминирующий T1-снижающий эффект приводит к увеличению интенсивности сигнала в ткани (рис. 1). T2-КВ — или отрицательные КВ — в значительной степени избирательно увеличивают 1/T2 ткани, что приводит к снижению интенсивности сигнала. Парамагнитные К.В. на основе гадолиния и марганца — это примеры T1-агентов [24, 25], в то время как магнитные наночастицы оксида железа являются примерами T2-КВ [26].

Рис. 1. Трансверсальный срез головного мозга мыши. Т1-взвешенное изображение (а) и Т2-взвешенное изображение (б).

Частицы оксида железа интересны в качестве Т2-КВ, благодаря ферромагнитным свойствам оксида железа. Однако из-за больших размеров частиц (до нескольких микрон) их нельзя вводить внутривенно, так как это может привести к эмболизации сосудов. Подобные частицы могут применяться только при контрастировании желудочно-кишечного тракта [27]. При переходе в наноразмерное состояние изменяется структура кристаллов оксида железа, вследствие чего полученные частицы становятся однодоменными и приобретают свойства суперпарамагнетиков. На физико-химические свойства магнитных наночастиц влияют два основных параметра: размер ядра и способ покрытия частиц [28]. Покрытие наночастиц оксида железа различными полимерами или макромолекулами позволяет не только увеличить релаксивность (способность вещества к сокращению времени релаксации координированных протонов воды), оно необходимо также для уменьшения токсичности препаратов и повышения стабильности самих частиц в водных растворах. Как правило, частицы без оболочки нерастворимы в воде, что существенно ограничивает их применение. Увеличение релаксивности возможно при увеличении размера частиц при том условии, что количество железа остается прежним [29].

Несмотря на то что в клинике используются оба КВ, в большинстве МРТ-исследований с контрастированием используют препараты гадолиния [30]. Современные К.В. на основе гадолиния имеют ряд недостатков, среди которых, например, низкая релаксивность, нефротоксичность [31] и быстрая элиминация из организма [32]. Один из способов улучшения релаксивности Т1-КВ — это применение хелатирующих агентов с большим координационном числом [33]. Спустя несколько лет после успешного применения магневиста (гадопентетовая кислота), появились новые КВ на основе гадолиния: проханс (гадотеридол), омнискан (гадодиамид), оптимарк (гадоверсетамид) [34] и позже дотарем (гадотеровая кислота) [35]. На сегодняшний день разработаны различные хелатные комплексы с улучшенными значениями релаксивности. Они представлены на рис. 2.

Рис. 2. Высокорелаксивные хелатирующие агенты для конъюгации с гадолинием.

Релаксивность хелатных комплексов гадолиния может быть улучшена за счет создания новых макромолекулярных комплексов, несущих КВ [36, 37]. Это позволяет связать несколько хелатных комплексов гадолиния вместе и тем самым увеличить время корреляции протонов воды вокруг КВ, что ведет к увеличению релаксивности и повышению контраста изображения [14]. КВ могут быть ковалентно связаны с «носителем» (полимер [38], дендример и др. [39, 40]) или нековалентно включены в его структуру (мицеллы [41, 42], липосомы [43]). За счет пролонгированного действия макромолекулярных КВ можно улучшить визуализацию при введении меньшей дозы [44, 45].

Для улучшения контрастирования при определенных заболеваниях используется ткане- или органоспецифичная доставка диагностических препаратов (векторные препараты) [46]. Это возможно путем конъюгирования КВ с различными векторными молекулами — антителами, аптамерами, рецепторами, лигандами и др., комплементарно активные молекулы которых гиперэкспрессируются на клетках при различных патологических процессах, в том числе и при РС [47]. Рациональный подход заключается в том, чтобы оптимизировать свойства векторных КВ (релаксивность, аффинность к маркерам заболевания) и доставить их к патологическому очагу [36].

В настоящее время стремительно развивается и магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), позволяющая оценить биохимические изменения в тканях у пациентов с различными заболеваниями, в том числе с РС. Магнитно-резонансные спектры отображают процессы метаболизма; с помощью анализа электромагнитной реакции ядер атомов водорода (Н1) на возбуждение их определенной комбинацией электромагнитных волн в постоянном магнитном поле высокой напряженности возможно определять количество N-ацетиласпартата в нейронах головного мозга или количество холина в клеточных мембранах [48]. Соединения фосфора Р31 применяются главным образом для изучения обмена веществ на клеточном уровне, а молекулы углерода С13 — для мониторинга метаболизма глюкозы. Нарушения данных процессов позволяют на ранних стадиях заподозрить наличие заболевания до появления клинически значимых симптомов. Другими перспективными способами диагностики РС являются получение и анализ диффузионно-взвешенных изображений [49, 50] и МРТ-термометрия [51]. Однако основополагающим методом для постановки диагноза остается стандартная МРТ с применением КВ.

Визуализация патологических очагов при РС

Методические подходы к визуализации пораженных очагов белого вещества головного мозга в целом делятся на две большие группы, в зависимости от способа введения препаратов: тканеинвазивные (с трепанацией черепа) и тканенеинвазивные/минимально инвазивные (внутривенное введение). Первые, как правило, экспериментальные и применяются при решении прикладных задач [22, 52, 53]. Одним их них являются микроинъекции агентов в выбранных областях мозга. Примером может служить марганец-усиленная МРТ, при которой используют накопление ионов Mn 2+ в активных зонах головного мозга и сердца за счет проникновения Mn 2+ в возбудимые клетки через напряжение закрытых кальциевых каналов, что ведет к увеличению T1-контраста на изображении [54]. Прямой впрыск MnCl2 в специфические области мозга позволяет не только визуализировать нейронные сети, но и их специализированные разновидности — обонятельные, зрительные и соматические пути.

Другим примером является применение дихромата калия K2Cr2O7. Внутрижелудочковые микроинъекции низкой дозы дихромата калия дают специфическую визуализацию белого вещества на T1-взвешенных изображениях МРТ мозга мыши in vivo. Это позволяет получать выраженное и стойкое увеличение сигнала в богатых белым веществом участках мозга, например в мозолистом теле. После введения КВ на основе Cr (VI) происходит его восстановление до Cr (V) или Cr (III) путем окисления липидов миелина. Вследствие этого процесса происходит специфическая визуализация белого вещества и неспецифически повышается контраст серого вещества в таких структурах, как гиппокамп. Таким образом, этот метод позволяет визуализировать также и другие области, которые отличаются от той, которая получена с помощью инъекции Mn 2+ [55].

Мечение клеток иммунной системы или нейральных стволовых клеток с помощью наночастиц оксида железа используется при изучении эффективности клеточной терапии РС [56—58]. Для этого наночастицы оксида железа конъюгируют с поли-L-лизином для эффективной трансфекции и инкубируют с Т-клетками в течение 24 ч. После чего меченые Т-клетки вводят животным, как правило, в желудочки головного мозга и анализируют накопление на Т2-взвешенных изображениях, а также используя другие протоколы МРТ (3D, 3D RARE) [59].

Несмотря на успешное применение подобных КВ в экспериментах на животных, внутрижелудочковое введение препаратов пациентам с подозрением на РС не представляется перспективным в связи с необходимостью трепанации черепа. С точки зрения практического применения интересны разработки КВ с минимально инвазивным способом введения (внутривенное, интраназальное и др.). При внутривенном введении улучшение контраста изображения достигается, когда одна ткань имеет более высокую аффинность к препарату или лучше васкуляризирована, чем другая. Патологические ткани, такие как опухоли или демиелизированные нервные волокна, метаболически отличаются от здоровых тканей и гораздо лучше захватывают КВ, в результате чего МР-томограммы получаются более контрастными. Кроме этого, при РС наблюдается повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что также позволяет улучшить визуализацию на Т1-взвешенных томограммах с помощью не только низкомолекулярных, но и макромолекулярных КВ [60, 61].

Хелаты гадолиния (омнискан, гадовист, магневист) широко используются для визуализации Р.С. Они, как правило, эффективны лишь в высокой дозе (0,2—0,4 ммоль/кг), что повышает риск возникновения побочных эффектов [11, 62]. В некоторых странах для визуализации бляшек при РС разрешено применение контрастных агентов на основе наночастиц оксида железа: Аmi-227 (Sinerem), Feridex и др. Сравнение с препаратами на основе хелатов гадолиния было показано, что в большинстве исследований наночастицы оксида железа в меньшей степени эффективны для визуализации процесса РС, что может быть связано с размером частиц и недостаточной проницаемостью ГЭБ [63].

Увеличение специфичности и релаксивности КВ позволяет не только улучшить визуализацию очагов демиелинизации, но и уменьшить дозу, а значит вместе с ней и токсичность действия на организм. Специфичные К.В. можно разделить на два класса: пассивно направленные на определенный тип клеток (пассивная доставка), и активно ориентированные на молекулярный центр связывания с соответствующим лигандом (активная доставка). Специфичность пассивной доставки агентов основана главным образом на размере КВ и его химической структуре. Вторая группа КВ основана на распознавание конкретных молекулярных маркеров этих процессов на поверхности клеток, таких как клеточно-специфические рецепторы или транспортные белки.

Примером разработок в области пассивной доставки могут быть исследования G. Cavaletti и соавт. [64] по доставке липосом. Авторы вводили крысам с экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом (ЭАЭ) разнозаряженные липосомы (с положительным или отрицательным зарядом) и наблюдали селективное накопление катионизированных липосом в очагах демиелинизации по сравнению с анионными контейнерами. В качестве контроля препараты были введены здоровым особям с интактным ГЭБ.

Примерами исследований в области активной доставки могут быть наночастицы железа, конъюгированные с антителами к CD3+ клеткам, которые визуализировали патологические очаги демиелинизации [66]. Кроме этого, в качестве векторных групп для доставки были исследованы моноклональные антитела к anti-VCAM-1 [67] и anti-ICAM1 [68]. Для доставки к VCAM-1 положительным клеткам использовались магнитные наночастицы оксида железа [69]. КВ вводили на 8, 12 и 15-е сутки после иммунизации в модели ЭАЭ и сравнивали количество очагов, визуализированных с помощью VCAM-1-векторных магнитных наночастиц и КВ на основе хелатов гадолиния. Отмечено, что полученные КВ способны визуализировать очаги демиелинизации до появления клинических признаков заболевания (на 8-й день после иммунизации), что может быть полезно при ранней диагностике РС.

H. Zhang и соавт. [70] разработали парамагнитные липосомы, на поверхность которых через полимерный линкер были конъюгированы хелатные комплексы гадолиния и антитела к белкам адгезивных контактов anti-ICAM-1 [25]. Полученные парамагнитные липосомы имели релаксивность 8,7 мМ –1 сек צ1 при 2,0 Т (например, релаксивность магневиста 3,4 мМ –1 сек –1 при 1,0 T). Мышам с ЭАЭ вводили специфические липосомы (1,2 мг Gd/кг; 0,89 мг mAb anti-ICAM-1/кг), конъюгированные с флуоресцентным красителем Texas Red, и через 24 ч фиксировали и извлекали головной мозг для оценки накопления в нем разработанных агентов с помощью конфокальной микроскопии, а также для получения Т1-взвешенных изображений на МР-томографе. Результаты ex vivo экспериментов, полученные с помощью конфокальной микроскопии, показали накопление anti-ICAM-1 липоcом в сосудах мозжечка вокруг очага воспаления: в коре мозжечка (32%), в коре полушарий (28%), а также в белом веществе мозжечка (18%) [69—71]. Вводимая исследователями маленькая доза КВ (0,07 ммоль Gd/кг против 0,1 ммоль Gd/кг в клинике) делает разработку перспективной, однако остается большая вероятность того, что данной дозы будет недостаточно для эффективности в исследованиях in vivo.

В качестве перспективной мишени исследователи рассматривают миелопероксидазу. R. Forghani и соавт. [47] синтезировали КВ путем конъюгации миелопероксидазы с Gd-DTPA и вводили животным на 10-е сутки после иммунизации в дозе 0,3 ммоль Gd/кг. Данный протокол позволял успешно визуализировать очаг воспаления и инфильтрацию миелоидных клеток в контрольной группе и группе, подвергшейся лечению ЭАЭ ингибитором миелопероксидазы.

Векторные конструкции, селективно визуализирующие миелин, были разработаны Z. Frullano и соавт. [72—73] на основе ковалентного конъюгирования с хелатами гадолиния (рис. 3). Полученные К.В. обладали значениями Т1-релаксивности в 1,5 раза выше коммерческих аналогов, таких как Gd-DTPA или Gd-DOTA и составляли 5,7 ммоль –1 с –1 при 9,4 T. Селективность связывания обеспечивалась за счет стилбена с компонентами миелина.

Рис. 3. Пример двух векторных КВ, селективно визуализирующих миелин.

Заключение

Нет сомнений в том, что МРТ занимает ведущее место в диагностике Р.С. Введение К.В. при проведении МР-исследования существенно позволяет повысить точность постановки диагноза, а также оценить динамику и исход заболевания. Большинство К.В. для МРТ являются низкомолекулярными хелатами гадолиния, снижающими Т1-время релаксации протонов, что приводит к увеличению сигнала в тканях (позитивное КВ). Также разрабатываются Т2-КВ, которые увеличивают 1/Т2 время релаксации протонов и приводят к уменьшению сигнала в ткани (отрицательное КВ). Разработки новых КВ направлены прежде всего на повышение значений релаксивности по сравнению с существующими коммерческими аналогами, уменьшению гепато- и нефротоксичности и увеличению времени элиминации из организма. Это достигается путем связывания нескольких хелатных комплексов гадолиния вместе, что ведет к увеличению времени корреляции протонов воды вокруг КВ, а в дальнейшем к увеличению релаксивности и повышению контраста изображения. Улучшение значений релаксивности возможно также путем конъюгации гадолиния с хелатирующими агентами с высоким координационным числом. Решить проблему токсичности, а также улучшить визуализацию конкретных заболеваний позволит органо- и тканеспецифичная доставка (векторные препараты).

В целом все КВ для визуализации РС можно разделить на тканеинвазивные и нетканеинвазивные. Все они в той или иной степени позволяют специфически контрастировать белое вещество (миелиновые волокна) головного мозга. Они отличаются от коммерческих аналогов высокой молекулярной массой (в случае наночастиц оксида железа до нескольких млн дальтон), что позволяет увеличить время их полувыведения в крови; обладают высокой специфичностью связывания с рецепторами, активно экспрессированными в очагах демиелинизации, что ведет к уменьшению вводимой дозы препаратов и, как следствие, снижению токсического эффекта. К недостаткам разрабатываемых КВ стоит отнести их высокую стоимость, особые требования к хранению и возможность иммунотоксического эффекта векторных конъюгатов на основе антител. Тем не менее научное направление, базирующееся на разработке технологий получения векторных контрастных агентов для МРТ диагностики РС, следует признать перспективным.

Источник