gist желудка что это такое
Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта
Е.Б. ШАХНОВИЧ, врач-онколог МСЧ №4 ФМБА России (Москва)
Болезнь среднего и пожилого возраста
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST-Gastrointestinal Stromal Tumors), впервые описанные в 1983 г. M.T. Mazur и H.B. Clark, относятся к наиболее часто диагностируемым мезенхимальным опухолям ЖКТ. Раньше GIST классифицировались как один из многочисленных типов сарком мягких тканей, включавших опухоли из гладкомышечной ткани (лейомиомы, лейомиобластомы и лейомиосаркомы), а также опухоли из нервного гребня (шванномы). На сегодняшний день GIST — это самостоятельная нозологическая единица, имеющая индивидуальные гистологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические признаки.
GIST чаще всего встречаются в среднем или пожилом возрасте и редко развиваются у лиц моложе 40 лет. Согласно анализу данных американского регистра SEER (Surveillance Epidemiology and End Results), средний возраст на момент постановки диагноза составлял 63 года. А по данным двух европейских популяционных исследований — от 66 до 69 лет. Заболеваемость мужчин и женщин GIST схожа, хотя данные некоторых исследований позволяют предположить несколько более высокую предрасположенность у мужчин. Указанные опухоли, как правило, развиваются в желудке (40—60% случаев) и тонкой кишке (30—35% случаев), реже встречаясь в ободочной или прямой кишке (5—16% случаев) и пищеводе (не более 1% случаев).
Кошачьей саркомой болеет и человек
GIST характеризуются специфичными гистологическими особенностями, в частности, наличием в морфологической картине веретеновидных, эпителиоидных, а в некоторых случаях — плейоморфных мезенхимальных клеток. Для них характерен и ряд фенотипических характеристик, присущих кишечным «водителям ритма», известным также как интерстициальные клетки Кахаля.
Согласно результатам иммуногистохимического анализа практически во всех GIST экспрессируется белковый гомолог вирусного онкогена v-kit кошачьей саркомы Hardy/Zuckerman (кластер дифференцировки 117 [CD117]), трансмембранный тирозинкиназный рецептор фактора роста стволовых клеток.
К прочим идентифицированным при помощи иммуногистохимических методов маркерам относятся: молекула, условно названная как discovered on GIST 1 (DOG1) (которая присутствует в 87% GIST), протеинкиназу тэта (приблизительно в 80% случаев), CD34 (60—70%), а также актин гладкомышечных клеток (30—40%). В некоторых же GIST отмечаются также положительные результаты иммунологических анализов на белок S-100 (5%), десмин (1—2%) и кератин (1—2%) (1, 5—8).
Характерный иммуногистохимический профиль GIST можно использовать для дифференциального диагноза между ними и гладкомышечными опухолями (т.е. истинными лейомиомами и лейомиосаркомами), а также шванномами.
Ключевое молекулярное событие
Мутации KIT и PDGFR? характеризуются вполне определенными клинико-патоморфологическими фенотипами. Например, GIST с мутациями экзона 9 гена KIT, имеющимися приблизительно у 10—15% пациентов с подобными опухолями, часто расположены в тонкой кишке, в то время как мутации PDGFR? (имеющиеся приблизительно в 5% случаев GIST) более распространены в эпителиоидных стромальных опухолях, развивающихся в желудке.
Вместе с тем мутации генов KIT и PDGFR? присутствуют не во всех GIST: подобных мутаций нет в 10—15% случаев новообразований. Следует отметить, что мутации генов KIT или PDGFR? приводят к конститутивной активации тирозинкиназы рецепторов KIT и PDGFR? соответ-cтвенно.
Точный диагноз GIST следует основывать на морфологии опухоли и иммуногистохимических данных. Согласно руководствам NCCN и ESMO при очагах размером от 2 см и выше показано иссечение и биопсия. Что же касается мелких очагов (до 2 см), в руководствах ESMO признаются сложности, связанные с проведением биопсии, и рекомендуется эндо-cкопическое УЗИ и далее — наблюдение. А вот иссечение считается целесообразным лишь для очагов в пищеводе, желудке и в двенадцатиперстной кишке в случае увеличения их размера. При очагах в прямой кишке иссечение считается показанным вне зависимости от их размера.
Локализация очага крайне важна
Согласно совместному заявлению, принятому в 2001 году объединенной рабочей группой национальных институтов здоровья, созданной для изучения GIST, риск агрессивных клинических характеристик следует стратифицировать на основании размера опухоли и количества митозов. Вместе с тем в руководствах ESMO и NCCN признается также тот факт, что согласно более современной классификации еще большей прогностической значимостью обладает и локализация опухолевого очага.
Это положение основано на наблюдении лучшего прогноза при GIST, расположенных в желудке, по сравнению с небольшими стромальными опухолями кишечника, в том числе прямой кишки, того же размера и с тем же количеством митозов. Кроме того, руководствами ESMO признается важность разрыва опухоли (как спонтанного, так и при выполнении хирургической резекции) в качестве неблагоприятного прогностического фактора, учитывая сопровождающую его контаминацию брюшины.
Стандартом в случаях локализованных форм GIST является хирургическое лечение, которое, к сожалению, дает неудовлетворительные результаты: почти у 50% больных развивается рецидив в течение 5 лет после операции. В то же время химиотерапия и лучевая терапия малоэффективны в борьбе с этими патологиями. Действенность этих методов составляет около 15%.
Новая эра в лечении GIST
С открытием иматиниба мезилата (таргетный препарат, ингибитор тирозинкиназ рецепторов c-kit, PDGFRa, PDGFRb, BCR—ABL) началась новая эра в лечении больных. Результаты нескольких исследований позволяют говорить о целесообразности применения иматиниба (Гливека) у пациентов, относящихся к категории повышенного риска, после хирургической резекции. В частности, американское исследование III фазы Z9001, проведенное ACOSOG (American College of Surgeons Oncology Group,), представляло собой крупное, рандомизированное, двойное слепое исследование, в котором изучались пациенты с GIST размером не менее 3 см, с экспрессией KIT.
Результаты этого исследования были основаны на данных по 682 получавшим лечение пациентам, по которым было показано, что адъювантная терапия Гливеком в дозе 400 мг в сутки позволяла существенно повысить безрецидивную выживаемость в течение 1 года по сравнению с плацебо. Согласно ESMO нет общепринятой точки зрения о целесообразности применения Гливека в качестве адъювантной терапии по поводу локализованных GIST, хотя у пациентов с высоким риском рецидивирования этот препарат можно использовать в качестве адъювантной терапии в течение 1 года.
В США на основании данных, полученных в проведенном ACOSOG исследовании III фазы Z9001, Гливек (в дозе 400 мг в сутки) применяется для адъювантной терапии у взрослых пациентов после полного хирургического удаления GIST с положительным статусом по KIT.
В прошлом возможности лечения пациентов с рецидивированием заболевания или метастатическим процессом были ограничены. Однако в настоящее время, согласно данным, полученным в клинических исследованиях по изучению Гливека в данной популяции, ожидаемая медиана продолжительности жизни после постановки диагноза составляет от 4 до 5 лет.
Стойкие объективные ответы
Первоначальные результаты исследования II фазы B2222 продемонстрировали достижение стойких объективных ответов у пациентов с распространенными GIST при использовании Гливека в дозах от 400 до 600 мг в сутки, при этом полученные для 2 различных доз результаты были схожими (частота частичных ответов — 53,7%; частота стабилизации заболевания — 27,9%). Согласно данным последующего долговременного наблюдения за участниками этого исследования, применение Гливека позволило увеличить продолжительность жизни пациентов таким образом, что медиана составляла 57 месяцев, при этом отмечались схожие благоприятные эффекты у пациентов, как достигших объективных ответов, так и достигших стабилизации заболевания.
Исследования S0033 и EORTC 62005 представляли собой 2 многоцентровых рандомизированных исследования III фазы, в которых проводилось сравнение приема Гливека в стандартной дозе (400 мг в сутки) с приемом Гливека в высокой дозе (800 мг в сутки) у пациентов с распространенными GIST, при этом в случае прогрессирования на стандартной дозе допускался переход в группу высокой дозы. Согласно первоначальному отчету по исследованию EORTC 62005 можно было сделать вывод о том, что применение Гливека в высоких дозах увеличивало продолжительность жизни без прогрессирования по сравнению со стандартной дозой.
Однако при долговременном наблюдении (медиана которого составила 40 месяцев) продолжительность жизни без прогрессирования на 2 уровнях доз оказалась схожей. Более того, в исследовании S0033 не было обнаружено никакой значимой разницы в исходах между 2 уровнями доз Гливека. Общая продолжительность жизни для 2 доз была идентичной. Вместе с тем в субпопуляции пациентов, у которых имелись мутации экзона 9 гена KIT, применение Гливека в высоких дозах обладало значимым благоприятным эффектом на продолжительность жизни без прогрессирования по сравнению со стандартной дозой.
Эти пациенты раньше считались неоперабельными
ESMO предлагает применение Гливека в дозе 400 мг в сутки, за исключением пациентов с мутациями экзона 9 гена KIT. Рекомендуемая начальная доза у них составляет 800 мг в сутки. При развитии прогрессирования опухоли на дозе в 400 мг/сут дозу Гливека следует увеличить до 800 мг/сут. Это может оказаться особенно оправданным при наличии мутаций в экзоне 9.
Канадскими руководствами предлагается рассмотреть вопрос об использовании начальной дозы в 800 мг/сут при наличии мутации экзона 9 гена KIT или мутации PDGFR? D842V (замена валином (V) аспарагиновой кислоты (D) в аминокислотном остатке 842 продуктов гена PDGFR?) при рецидивирующем или метастатическом заболевании. Кроме того, ими рекомендуется также рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 800 мг/сут у пациентов, ранее достигших ответа, в случае развития прогрессирования или вторичной резистентности.
У некоторых пациентов с GIST, ранее считавшихся нерезектабельными, применение Гливека может сделать возможным проведение хирургического лечения. Неоадъювантная терапия Гливеком рекомендована руководствами ESMO тем пациентам, у которых не представляется возможным выполнение оперативного вмешательства, а также у пациентов, которым показаны менее травматичные циторедуктивные оперативные вмешательства.
Руководствами NCCN рекомендуется неоадъювантная терапия Гливеком при погранично-резектабельных опухолях, а применительно к резектабельным GIST — в случае высокого риска, обусловленного сопутствующими заболеваниями. Что касается канадских руководств, то согласно их рекомендациям решать вопрос о неоадъювантной терапии Гливеком следует в случаях, когда выполнение оперативного вмешательства характеризуется высоким риском осложнений или утраты функции органа и можно решать вопрос о выполнении последующего оперативного вмешательства в промежуток от 4 до 12 месяцев после максимального уменьшения размеров опухоли.
Могут возникнуть вторичные мутации
Однако в период лечения иматинибом могут возникать вторичные мутации, приводящие к развитию резистентности к нему (вторичная резистентность), а у 12—14% больных GIST имеется первичная резистентность к иматинибу. У 7% больных отмечается непереносимость препарата. В таких случаях, согласно руковод-cтвам ESMO и NCCN, обоснован переход на сунитиниб малат (мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ рецепторов PDGFRa и b, VEGF 1 (flt) и 2 (flt), c-kit, FLT3, обладающий противоопухолевой и антиангиогенной активностью), который был одобрен в качестве терапии второй линии по поводу GIST в случае прогрессирования заболевания и непереносимости иматиниба.
Сунитиниб обладает активностью против KIT и PDGFR?, а также других путей, имеющих значение в патогенезе таких опухолей, в частности, в отношении рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста. В рандомизированном исследовании III фазы применение сунитиниба в дозе 50 мг в сутки в режиме, состоящем из циклов по 4 недели лечения с 2 неделями без лечения, позволило существенно увеличить время до прогрессирования, по сравнению с плацебо, у пациентов с распространенными GIST, характеризовавшимися резистентностью к иматинибу или его непереносимостью. Отмечается активность сунитиниба при непрерывном приеме в дозе 37,5 мг, с благоприятными результатами сравнения подобного с режимом терапии в течение 4 недель с последующими 2 неделями перерыва. Кроме того, сунитиниб, по-видимому, обладает активностью в отношении вторичных мутаций, затрагивающих центр связывания аденозинтрифосфата (АТФ), но не в отношении вторичных мутаций, затрагивающих петлю активации KIT, при этом обе подобные разновидности мутаций резистентны к иматинибу.
Изучаются и другие препараты
В лечении GIST изучается и ряд других препаратов, включая нилотиниб, маситиниб, дазатиниб и сорафениб. Нилотиниб представляет собой тирозинкиназный ингибитор второго поколения, для которого характерно достижение более высоких внутриклеточных концентраций при данных новообразованиях по сравнению с иматинибом, что позволяет предположить потенциальную активность этого соединения в отношении некоторых клеточных линий, резистентных к иматинибу.
Недавно было завершено регистрационное исследование III фазы применения нилотиниба в качестве терапии третьей линии у пациентов с GIST после утраты эффективности как иматиниба, так и сунитиниба. В этом исследовании 248 больных были рандомизированы либо в группу нилотиниба (в дозе по 400 мг 2 раза в сутки), либо в группу оптимальной поддерживающей терапии, которая могла включать, а могла и не включать, тирозинкиназный ингибитор.
При прогрессировании пациентам разрешалось перейти в группу нилотиниба. Начато рандомизированное исследование III фазы по сравнению нилотиниба в дозе 800 мг в сутки и иматиниба в дозе 800 мг в сутки в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенными и/или метастатическими опухолями.
Маситиниб, ингибитор тирозинкиназы c-KIT немутантного типа и его активированных форм — PDGFR?, PDGFR?, Lyn-киназы/киназы очаговой адгезии, а также рецептора 3 фактора роста фибро-бластов — изучен в исследовании I фазы у пациентов с GIST в повышающихся дозах. Максимальной переносимой дозы в этом исследовании достигнуто не было. Однако доза в 12 мг/кг была сочтена максимальной, которую можно рекомендовать для долговременной терапии, а также была продемонстрирована клиническая активность маситиниба. В настоящее время проводится исследование II фазы монотерапии маситинибом у пациентов, ранее не получавших иматиниб, у которых имеются неоперабельные, местно-распространенные или метастатические GIST.
Предварительные результаты говорят о частоте достижения контроля заболевания в 97%, медиане продолжительности жизни без прогрессирования в 44 месяца, 2-летней выживаемости без прогрессирования в 60% и 3-летней общей выживаемости в 90%, наряду с относительно хорошей переносимостью побочных эффектов.
Итак, GIST являются относительно редкими новообразованиями, лечение которых подразумевает использование мультидисциплинарного подхода. За последние несколько лет были опубликованы 3 крупных руководства по ведению пациентов с данными опухолями, основные моменты которых и отражены в данном обзоре. Несмотря на некоторые расхождения между ними, рекомендации, содержащиеся в этих руководствах, схожи.
Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST)
Распространенность и локализация
Гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) составляет примерно 1% от всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, но 80% от сарком данной локализации. В последние два десятилетия заболеваемость в странах Европы и Северной Америки выросла в 2-3 раза.
GIST имеют сходство с гладкомышечными (лейомиомами, лейомиосаркомами) и нейрогенными (шваномами) опухолям. Однако принципиальные особенности, выявляемые при иммуногистохимическом исследовании, позволяют выделить эти опухоли в отдельную нозологическую группу.
Наиболее часто метастазы обнаруживают в печени (60%), на брюшинном покрове (30%), в костях (6%) и в легких (2%). Регионарные лимфоузлы поражаются редко (6-8%). Именно это обстоятельство позволяет рассчитывать на радикальное вмешательство даже при опухолях больших размеров.
GIST представляют собой внутристеночный (подслизистый) узел, кото-рый вдается в просвет органа (склонны к экзофитному, экстраорганному росту).
Специфических проявлений GIST не существует.
На ранних стадиях большинство GIST остаются нераспознанными. Более того, даже большие по размерам опухоли могут никак себя не проявлять и протекать бессимптомно.
Над опухолевым узлом на слизистой оболочке может образоваться язва и послужить источником желудочно-кишечного кровотечения (от скрытого до массивного). После этого естественно развивается вторичная железодефицитная анемия. GIST при прорастании серозного покрова может также изъязвится и стать источником внутрибрюшного кровотечения.
Опухоль антрального отдела желудка может вызвать стеноз выходного отдела желудка
Примерно 20% опухолей являются случайной находкой при стандартных контрастной рентгенографии желудка и эзофагогастродуоденоскопии (в сочетании с эндосонографией). В обязательном порядке берут тонкоигольную бипсию опухоли для гистологического, иммуногистохимического и молекулярногенетического анализа.
При выявлении опухоли подозрительной на GIST показана рентгеновская компьютерная томография брюшной полости с внутривенным контрастированием.
На практике тактика лечения GIST всегда выбирается индивидуально в каждом случае. Так, за опухолями диаметром до 2,0 см наблюдают с контрольными эндоскопическим исследованием 1-2 раза в год. От вылущивания даже небольших опухолей воздерживаются из-за угрозы распространения злокачественных клеток по брюшине. Опухоль более 2,0 см – служит показанием к операции.
Резекцию желудка выполняют в стандартном объеме в пределах здоро-вых тканей – отступя не менее 2,0 см от края опухоли. При гигантских опухолях выполняют гастрэктомию. Резекцию органа предпочтительнее дополнять удалением регионарных лимфоузлов (лимфодисекцией).
Гастроинтестинальные опухоли (ГИСО) желудка и тонкой кишки
Гастроинтестинальные (желудочнокишечные) стромальные опухоли (ГИСО) — редкие новообразования с частотой 10–15 случаев на 1 млн. населения. Наиболее часто опухоли локализуются в желудке – до 60 %. Частота встречаемости в тонкой кишке около 30 %.
Это не рак, но данная опухоль может распространяться (метастазировать) и рецидивировать (возникать вновь). Поэтому ГИСО требуют обязательного лечения.
Кто входит в группу риска?
Заболевание немного чаще встречается у мужчин. Средний возраст заболевших 60–65 лет, но могут возникать в любом возрасте. Возникновение ГИСО у детей связано с наследственными синдромами (триада Карнея, синдром Карнея-Стратакиса). Опасность заболевания кроется в риске развития желудочно-кишечного кровотечения, кишечной непроходимости, перфорации полого органа, метастазирования опухоли, интоксикации («отравлении») организма и смерти.
Заподозрить заболевание можно при возникновении следующих симптомов.
При любом из этих признаков необходимо обратиться к врачу.
Для диагностики ГИСО применяют следующие методы.
В Московском клиническом научно-практическом центре им. А.С.Логинова, где лечение пациентов с ГИСО осуществляется совместно онкологами и хирургами, накоплен опыт сотен успешных наблюдений.
При локальных формах опухоли проводится операция. В нашем Центре эти операции выполняют лапароскопически (через минимальные «проколы» и разрезы), в том числе с применением робота DaVinci. При распространенных формах лечение начинается с химиотерапии с использованием таргетных («прицельных») препаратов.
Все пациенты во время и после лечения находятся под постоянным диспансерным контролем специалистов Центра.
Не откладывайте свой визит к специалистам нашего Центра. Это поможет своевременно диагностировать заболевание и правильно выбрать тактику лечения. Врачи отделения высокотехнологичной хирургии и хирургической эндоскопии и отделения химиотерапии ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ всегда готовы Вам помочь.
Gist желудка что это такое
Отличием от других мезенхимальных опухолей ЖКТ (например, лейомиомы, шванномы и т.д.) является наличие специфических маркеров GIST с экспрессией, равной наблюдаемой в интерстициальных клетках Кахаля, и выявляемых при иммуногистохимическом анализе:
• CD117 (KIT): генный продукт c-kit протоонкогена рецептора фактора роста стволовой клетки.
• CD34: антиген гемопоэтических клеток-предшественников.
• PDGF альфа-рецептор (PDGFRA): альтернативный с c-kit механизм онкогенеза.
Злокачественный потенциал GIST сложен для оценки:
• Благоприятные факторы прогноза: локализация в желудке, диаметр 10 см, митотический индекс > 10 митозов на 10 полей зрения при большом увеличении, инвазия в соседние органы, признаки отсевов по брюшине или отдаленные метастазы.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) высокорезистентны к обычной химиотерапии. Лечение в основном хирургическое: резекция локализованной GIST, если опухоль резектабельна.
б) Симптомы. Неспецифические симптомы: боль, обструкция, кровотечение или видимая/пальпируемая опухоль. Случайные находки при обследовании с помощью методов лучевой визуализации, эндоскопии.
в) Дифференциальный диагноз:
• Другие доброкачественные мезенхимальные опухоли: лейомиома, липома, нейрофиброма (шваннома).
• Другие злокачественные мезенхимальные опухоли: лейомиосаркома, нейрофибросаркома и т.д.
• Эпителиальные опухоли.
г) Патоморфология гастроинтерстициальных стромальных опухолей
Микроскопическое исследование:
• Веретеновидноклеточные, эпителиоидные или плеоморфные (смешанные) опухоли => ультраструктурные и иммуногистохимические отличия от лейомиомы, лейомиосаркомы или шванномы.
Иммуногистохимическое исследование:
• CD117 (KIT): 75-80% (цитоплазма).
• CD34 (антиген гемопоэтических клеток-предшественников): 60-70%.
• PDGFRA: 5-10%.
Обычные прогностические параметры:
1) размер опухоли;
2) митотический индекс (митозы/число полей зрения при большом увеличении). Выраженность KIT коррелирует с ответом на иматиниб.
д) Обследование при гастроинтерстициальной стромальной опухоли
Необходимый минимальный стандарт:
• Полное обследование толстой кишки (предпочтительно колоноскопия) в обязательном порядке при плановых операциях для выявления мультифокальных опухолей, синхронных раковых опухолей или полипов, а также сопутствующих заболеваний толстой кишки.
• Методы лучевой визуализации: КТ, ПЭТ, МРТ для оценки местной распространенности и выявления отдаленных метастазов.
Дополнительные исследования (необязательные):
• Такие же, как при КРР.
• ЭГДС.
е) Классификация:
• Иммуногистохимическая: KIT-положительные (GIST 85-95%) или KIT-отрицательные (GIST 5-15%).
• Характер опухоли: доброкачественные GIST/злокачественные GIST.
• Операбельные/неоперабельные или мультифокальные/метастатические GIST.
ж) Лечение без операции гастроинтерстициальной стромальной опухоли (GIST) зависит от степени распространенности опухоли:
• Возможная адъювантная химиотерапия во всех случаях?
• (Нео-)адъювантная терапия иматинибом (Gleevec, ингибитор тирозинкиназы) при условно резектабельных GIST.
• Рецидивные, местнораспространенные, нерезектабельные или метастатические GIST: 45-80% первичного ответа на паллиативное лечение Gleevec.
• Роль лучевой терапии не определена.
з) Операця при гастроинтерстициальной стромальной опухоли (GIST)
Показания:
• Любая локализованная форма GIST, при которой возможно полное удаление опухоли без инвалидизации, за исключением случаев абсолютных противопоказаний или множественных метастазов.
• Мультифокальные GIST, только у тщательно отобранных больных (после нео-адъювантной терапии иматинибом).
Хирургический подход. Резекция органа, пораженного опухолью, en-block интактной псевдокапсулой; радикальная лимфаденэктомия показана не во всех случаях.
и) Результаты гастроинтерстициальной стромальной опухоли (GIST):
• Локализованные GIST: выживаемость без признаков заболевания в течение одного года составляет 80-90%, пятилетняя выживаемость после полного хирургического удаления в среднем составляет 50%.
• Метастатические GIST: средняя выживаемость по данным литературы составляет около 20 месяцев, однако 80% больных при назначении иматиниба имеют преимущество в выживаемости.
к) Наблюдение:
• Общее клиническое наблюдение в настоящее время четко не определено.
• Методы лучевой визуализации: КТ, ПЭТ с обычными интервалами.
• Эндоскопия (колоноскопия/ЭГДС), по крайней мере, через каждые 6-12 месяцев.
• В зависимости от локализации: эндоректальная ультрасонография.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Вернуться в оглавление раздела «Хирургия»