аде эффект что такое
Covid-19 антителозависимое усиление инфекции
COVID-19: Антителозависимое усиление инфекции
Не пытайтесь сломать или обмануть природу,
Она сильная, она обязательно отомстит.
Антителозависимое усиление наблюдается при заражении различными вирусами, в том числе флавивирусами (Flavivirus) и коронавирусами (Coronavirus).
Механизм антителозависимого усиления инфекции до конца не известен. Это явление представляет собой серьезную проблему для эпидемиологии, разработки вакцин и лекарственной терапии на основе антител.
Шиповидный белок (S-белок, спайк-белок) коронавируса опосредует проникновение вируса в клетки. Он связывается с рецептором на поверхности клетки-хозяина, а затем происходит слияние мембран вируса и хозяина.
В работе [2] было показано, что нейтрализующее моноклональное антитело (MAb), которое нацелено на рецептор-связывающий домен коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS), опосредует проникновение этого вируса в клетку человека.
MAb связывается с поверхностным «шипом» вируса, вызывая, таким образом, конформационные изменения и облегчая его протеолитическую активацию. В тоже время MAb связывается с рецептором Fc IgG на поверхности клетки человека, увеличивая способность вируса проникать в клетку хозяина. Эти данные предполагают, что комплекс антитело / Fc-рецептор функционально имитирует вирусный рецептор, опосредуя проникновение вируса.
Внимание! Вопрос: Что может произойти в случае поголовной вакцинации против коронавирусной инфекции? И неужели ВОЗ и наш родной Роспотребнадзор не в курсе этой проблемы?
В работе [12], которая представляет собой письмо-предостережение к работе [13] – «Следует ли прекращать прием биопрепаратов от псориаза в эпоху COVID-19?», высказано предположение, что терапия моноклональными антителами способна ускорить естественное течение другого инфекционного или бактериального заболевания.
В качестве примера приведен случай реактивации латентной инфекции сифилиса у пациента с псориазом и псориатическим артритом, которого лечили моноклональными антителами к интерлейкину-12/23. Автор письма-предупреждения выражает обеспокоенность тем, что в настоящее время нет точных данных, какие побочные эффекты могут возникнуть у пациентов, принимающих моноклональную терапию, в случае, если они заразятся SARS-COV-2 [12].
Естественные прививки или «наденьте маску»
Первая вакцина, разработанная английским врачом Э. Дженнером в 1796 г., была основана на его наблюдении, что фермеры обычно не болеют натуральной оспой. Он предположил, что люди, работающие с коровами, инфицированными коровьей оспой, приобретают иммунитет, который защищает их от натуральной оспы. Это предположение оказалось верным [14].
Несмотря на успех Дженнера и разработанного в 1880 г. метода Л. Пастера (введение ослабленных возбудителей), антипрививочное движение возникло практически одновременно с инновационными открытиями того времени. И это не удивительно.
Следует понимать, что цифры медицинской статистики, даже если мы им полностью доверяем, и отдельно взятая жизнь человека находятся в «параллельных вселенных». Вряд ли для родителей погибшего или ставшего инвалидом ребенка в результате проведения вакцинации утешением станет тот факт, что вероятность такого события была лишь несколько процентов. И это притом, что ребенок, рожденный абсолютно здоровым, возможно, никогда бы не заразился тем заболеванием, от которого его прививали.
Современные исследования в области генетики накапливают все больше информации о том, что каждый отдельно взятый человек имеет уникальные индивидуальные особенности, которые способны защищать его или делать уязвимым к тому или иному заболеванию, в том числе инфекционным и бактериальным. Активно развивающаяся персонализированная медицина свидетельствует о том же, что ответ организма на тот или иной препарат сильно зависит от генетических особенностей. Тоже самое касается и реакции на различные виды вакцинации. В этом ключе требование принудительной и поголовной вакцинации превращается в геноцид.
Тем не менее, не стоит забывать об уроках прошлого, из них надо делать правильные выводы. Наблюдение Дженнера имеет большое значение для жизни и здоровья людей. Мы, как биологические существа, не стерильны, с нами живут и сосуществуют множество вирусов и бактерий, и это нельзя изменить.
Самыми надежными и правильными способами предотвращения возникновения всевозможных заболеваний являются: личная гигиена, правильный режим сна, полноценное и продуманное питание, а также высоконравственный и духовный образ жизни. Естественными прививками в таком случае будут служить работы на земле (дачных участках), животноводство и живое личное общение с другими людьми. Те же, кто лишен радостей деревенской жизни, могут погладить по шерстке домашнего кота или потрепать любимую собаку. Главное, не забудьте после этого качественно вымыть руки с мылом.
Дышите свободно. Если вы общаетесь со здоровым человеком, он вряд ли может вас чем-нибудь заразить. А легкое, часто бессимптомное инфицирование носителем, позволяет приобрести соответствующие антитела естественным образом. Кроме того не стоит забывать, что люди это социальные существа. Ограничение общения с себе подобными может вызвать психические и психологические отклонения.
Знаете ли вы, почему переболевшим не рекомендуют вакцинироваться, пока у них в крови есть антитела? Врачи считают, что переболевшим Covid-19 может быть опасно вакцинироваться
Антитела, выработанные к одному серотипу (штамму) коронавируса оказываются не только не эффективными к другому штамму, но и приводят к антитело-зависимому усилению проникновения этого вируса.!
Что же это за антитело-зависимое усиление инфекции?
Антителозависимое усиление может вызывать стойкое воспаление, лимфопению и / или цитокиновый шторм, что и было зарегистрировано в тяжелых и смертельных случаях пациентов с COVID-19.
Однако люди довольно регулярно болеют ОРЗ и гриппом, и, естественно, приобретают соответствующие антитела, которые, почему-то, вроде-бы не имеют такого пагубного эффекта?
Так, может быть, все дело в способе приобретения этих антител?
Эти данные хорошо согласуются и перекликаются с опубликованными прежде результатами вакцинации против RSV, SARS-CoV и гриппа. Все испытуемые (и люди, и животные) хорошо переносили вакцинацию, у них наблюдалась выработка соответствующих антител. Но при последующем за иммунизацией заражении они переносили тяжелейшие заболевания, сопровождающиеся цитокиновым штормом, либо погибали
Я задумалась над этим вопросом Влада Литовченко, и попыталась найти на него ответ, свои изыскания на эту весьма злободневную тему публикую здесь! Наберитесь терпения и прочтите до конца!
Элина Кириченко задается вопросом: Что может произойти в случае поголовной вакцинации против коронавирусной инфекции? И неужели ВОЗ и наш родной Роспотребнадзор не в курсе этой проблемы?
Современные исследования в области генетики накапливают все больше информации о том, что каждый отдельно взятый человек имеет уникальные индивидуальные особенности, которые способны защищать его или делать уязвимым к тому или иному заболеванию, в том числе инфекционным и бактериальным. Активно развивающаяся персонализированная медицина свидетельствует о том же, что ответ организма на тот или иной препарат сильно зависит от генетических особенностей. Тоже самое касается и реакции на различные виды вакцинации. В этом ключе требование принудительной и поголовной вакцинации превращается в геноцид.
делает она довольно ЖЕСТКИЙ ВЫВОД!
Также она рассматривает предположение, что терапия моноклональными антителами способна ускорить естественное течение другого инфекционного или бактериального заболевания. Не известно, какие побочные эффекты могут возникнуть у пациентов, принимающих моноклональную терапию, в случае, если они заразятся SARS-COV-2
Но ведь с другой стороны, пандемия своими локдаунами парализует экономическую жизнь, а долго этого люди и экономика вынести не могут, поэтому власть и видит в массовой вакцинации решение проблемы. Ведь ADE не такое уж массовое явление было, до сегодняшнего дня! Чем еще можно объяснить единичные случаи смертей после введения вакцины Pfizer?А теперь в связи с выявлением случая ADE на Covid-19 у 78-летнего великобританца, случай описан в КП (Комсомольская правда)
появилась все же необходимость рассмотреть этот феномен антитело-зависимого усиления инфекции более подробно!Антитела, по своей природе, способствуют поеданию вируса иммунными клетками. Этот процесс упоительной жрачки называется фагоцитоз:
Но в случае ADE, может, наоборот происходить размножение (репликация) вируса внутри фагоцитов, с последующей гибелью этих иммунных клеток. В этом случае вирус как бы «обманывает» процесс фагоцитоза иммунных клеток и использует антитела хозяина в качестве «троянского коня» для проникновения в организм. (Википедия)
Итак, феномен ADE развивается при инфекционных процессах, и в ответ на вакцинацию и введение иммуноглобулинов.
1) из-за неполноценной иммунизации: причинно-следственная связь ADE с неполноценной иммунизацией подробно изучена на примерах инактивированной коревой вакцины и инактивированной вакцины против респираторного синтициального вируса (respiratory syncytial virus, RSV).
2) из-за особенностей взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой человека. Чаще всего ADE развивается у лиц, вакцинированных от ряда вирусных инфекций:
«рекомбинантный искусственно созданный» коронавирус Sars-Cov-2, имеющий в геноме вируса атипичной пневмонии вставку белка вируса ВИЧ и другие сюрпризы:
Мой инсайт о роли коронавируса и подтверждение про вставки из ВИЧ в геноме коронавируса Это вовсе не конспирология, я просто называю вещи своими именами! Ученым прекрасно известно, кто это разрабатывал, какие патенты были зарегистрированы и где произошла утечка, просто мнение всемирно известных вирусологов замалчивают правительства и СМИ, я об этом позже напишу, кого и почему подозревают в создании Covid-19.
Не хочется разрушать сладкие самоуспокоительные иллюзии, но даже в организмах совершенно бессимптомно переболевших людей ученые находят характерные изменения всех внутренних органов.
Итак, если вы ранее вакцинировались от вирусов из: (Или переболели ими)
Вирус желтой лихорадки — вызывает арбовирусную инфекцию, которая переносится комарами— желтую лихорадку, сопровождающуюся интоксикацией, геморрагическим синдромом, поражением почек и печени. Различают джунглевую форму (переносится от обезьян к человеку) и городскую форму желтой лихорадки (переносится от человека к человеку). Возможно, его белки или специфические пептиды тоже встроены в геном Sars-Cov-2,
Вирус японского энцефалита вызывает арбовирусную инфекцию (переносится комарами) — японский энцефалит в виде лихорадки, интоксикации, менингоэнцефалита. Возможно, его белки или специфические пептиды тоже встроены в геном Sars-Cov-2,
Вирус лихорадки Западного Нила —вызывает арбовирусную инфекцию (переносится комарами) в виде лихорадки, кожных экзантем, полиаденита, менингоэнцефалита.
Вирус Денге (вирус лихорадки Денге) — вызывает арбовирусную инфекцию (переносится комарами) — лихорадку Денге, сопровождающуюся геморрагической диареей, интоксикацией; из-за мышечных и суставных болей возбужденный больной изменяет походку, что и отразилось в название болезни (от англ. dandy— франт).
Жаль, что никто из ученых не заинтересован в настоящем изучении начинки Sars-Cov-2. Или пока нет методов исследования, позволяющих сделать это? Думаю, что вклейка фрагментов белков осуществлялась не молекулярными ножницами, а аминокислотными, ферментными нанобиороботами. Это секретная космическая технология, еще не известная большинству земных ученых, очевидно, передана заказчикам вируса представителями других космических цивилизаций, зашифрованных в Библии как Антихрист. Я вам писала, что часть информации получаю путем инсайтов В чем скрытая опасность коронавируса и почему он на самом деле не страшен?Можете считать это моим чудачеством, но обычно, мои инсайты потом подтверждаются. Поэтому я их записываю). Если потом ученые сделают открытие, объясняющие мои инсайты, у меня будет подтверждение, что я знала об этом раньше их).Поехали дальше!
ИСТОЧНИК: Миронов А.Н., Супотницкий М.В. Лебединская Е. В. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших // Биопрепараты. 2013. № 3. С.12–25.
Все вышеперечисленные возбудители обладают некоторыми общими особенностями:
а) обычно они реплицируются в макрофагах;
б) индуцируют продукцию большого количества антител с низкой способностью к нейтрализации гомологичных вирусов;
в) способны к персистентной инфекции, характеризующейся продолжительной виремией
Раньше феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших встречался достаточно редко (единичные случаи). Но возможно ли формирование антитело-устойчивого вирулентного штамма Sars-Cov-2, это вопрос, на который пока нет ответа! Я думаю, что НЕТ. Но ведь потенциально могут этому помочь в секретных биолабораториях, разбросанных ныне по всему миру теми, кто озабочен перенаселением планеты и истощением природных ресурсов в развитых странах.
Интересно было бы узнать мнение ученых по поводу этой статьи! Задумывались ли они о таких вещах? Вот что пишут добровольцы в Википедии о причинах цитокинового шторма при коронавирусной инфекции.
Очень похоже на правду!А вот про специфические нейтрализующие антитела:
ADE может объяснить наблюдаемое нарушение регуляции иммунитета, включая апоптоз иммунных клеток, способствующий развитию Т-клеточной лимфопении (лимфоцитопении) (англ.)русск.[90], воспалительный каскад с накоплением макрофагов и нейтрофилов в лёгких, а также цитокиновый шторм[79] при Covid-19
Антитела нацеленные на S-белок способны формировать комплексы с коронавирусом, которые фагоцитируются имунными клетками и провоцируют вирусную репликацию, вместо вирусного разрушения[45][30][52][61]. Источник
Надеюсь, я ответила на вопрос Влада Литовченко?
Если вы от вышеперечисленных вирусов вакцинировались или ими переболели раньше, есть некоторая доля вероятности, что если после вакцинирования от коронавируса столкнетесь с качественно новым штаммом, у вас может развиться АНТИТЕЛО-ЗАВИСИМОЕ УСИЛЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ, титр антител к коронавируск у вас в крови будет высоким, но в больницу можете загреметь с нехилым цитокиновым штормом.
ВЫВОД: Таким образом, естественно формирующийся природный иммунитет при помощи клеточного и гуморального иммунитета, а также нейтрализующих антител гораздо безопаснее в отношении ADE Главное при этом, включенность ВСЕХ ЗВЕНЬЕВ иммунитета, это то, что принято называть здоровым полноценным иммунитетом и своевременное блокирование ADE природными нутрицевтиками комплексного действия.
Эти вопросы подробно рассматриваются пока в двух группах
:Регуляция иммунитета в период пандемии — закрытая группа ФБ с участием врачей, ученых, лиц, переболевших Covid-19. Запросы анонимных аккаунтов не рассматриваются!
Феномен ADE и массовая вакцинация: есть ли риски?
Этот феномен был открыт Hawkes R. в 1964 году. Позднее, в 70-х годах прошлого века роль феномена ADE была доказана при развитии тяжелых форм геморрагической лихорадки Денге, когда присутствие специфических противовирусных антител у больных, перенесших инфекцию в лёгкой форме приводило к развитию тяжелого течения заболевания при заражении другим серотипом вируса. Таким образом, феномен ADE развивается в ответ на вакцинацию и введение иммуноглобулинов извне [2,3].
Феномен ADE наблюдался при таких вирусных инфекциях, как СПИД, гепатит С, бешенство, а также «тяжелый острый респираторный синдром (SARS)» и «ближневосточный респираторный синдром (MERS)», вызываемые как известно коронавирусами, родственными новому коронавирусу SARS-CoV-2, вызывающему заболевание COVID-19. На сегодняшний день развитие данного феномена возможно у лиц, вакцинированных в отношении ортомиксовирусов, парамиксовирусов, ретровирусов, пикорнавирусов, рабдовирусов и коронавирусов [1,4].
Суть феномена ADE состоит в следующем: вырабатываемые при вакцинации антигенспецифические противовирусные антитела образуют нестойкий комплекс «вирус-антитело», при этом данный комплекс взаимодействует с Fc-рецептором и рецептором комплемента на поверхности фагоцитарных макрофагов. Вирус, непрочно связанный с антителом, проникает внутрь макрофага, реплицируется и размножается в нем. Макрофаг, призванный обеспечивать фагоцитарную защиту организма в системе Т-клеточного иммунитета погибает. Таким образом, происходит усиление инфекционного процесса, а противовирусные антитела, образующиеся после вакцинации, в определенной степени могут способствовать увеличению вирусной нагрузки [5].
Кроме того, S-белок вируса SARS-CoV-2 взаимодействует с лектинами С и L типов, которые экспрессируются на наружных мембранах широкого спектра клеток, участвующих в иммунном ответе. Связывание лектиновых рецепторов c S-белком коронавируса подавляет функцию макрофагов, вызывая высвобождение противовоспалительных цитокинов и апоптоз Т-лимфоцитов, что может приводить к неадекватному иммунному ответу в виде «цитокинового шторма» [6].
Острая вирусная инфекция характеризуется повышенным уровнем интерферона, более 70% клеток организма находится в статусе антивирусного режима, но при тяжелых формах вирусных заболеваний интерфероновая система организма испытывает функциональную депрессию и интерфероновый дефицит [9].
Более того, известно, что новый коронавирус SARS-CoV-2 обладает способностью ингибировать синтез эндогенного интерферона. Так, исследованиями установлено, что у коронавирусов имеется фермент эндорибонуклеаза, с помощью которого они подавляют раннюю активацию интерферона не только в эпителиальных клетках – основных мишенях вирусной агрессии, но и в макрофагах [10,11].
В работе Louise Dalskov et al.(2020) показано, что альвеолярные макрофаги легочной ткани не распознают SARS-CoV-2 и не дают интерферонового ответа, хотя именно эти макрофаги активно производят интерфероны при других видах легочных вирусных инфекций. Они также не вызывает экспрессии интерферон-стимулированных генов (ISG) [12].
Итак, учитывая изложенное, можем задать сакраментальный вопрос: возможно ли развитие ADE-феномена после вакцинации от коронавируса? Возможен ли риск возникновения тяжелых форм инфекции COVID-19 при повторном заражении вирусом SARS-CoV-2?
Теоретически это возможно, хотя по новейшим литературным источникам и информации из Минздрава РФ, Росздравнадзора и Роспотребнадзора, феномена ADE после вакцинации отечественными вакцинами ГамКовидВак (СпутникV) и «ЭпиВакКорона» до настоящего времени не наблюдалось.
Однако, есть ли реальные механизмы защиты от развития ADE синдрома? Безусловно. Таким защитным фактором могут служить препараты интерферона, назначаемые как в лечебных, так и в профилактических целях. По нашему мнению, на сегодняшний день это единственная возможность избежать развития ADE-феномена.
Выбор интерфероновых препаратов достаточно широк – от рекомбинантных белков-интерферонов до индукторов интерферона. В клинической практике хорошо зарекомендовал себя препарат рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантами – токоферолом ацетатом и аскорбиновой кислотой, выпускаемый в трех лекарственных формах – гель, мазь и ректальные суппозитории под торговой маркой ВИФЕРОН®. Препарат применяется у детей с первых дней жизни, беременных, взрослых, хорошо переносится и практически не имеет побочных явлений.
Кроме того, согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 10 от 08.02.2021) Минздрава России указано, что «…интерферон-альфа может снизить вирусную нагрузку на начальных стадиях болезни, облегчить симптомы и уменьшить длительность болезни… Поэтому обоснованно применение препаратов ИФН-α в свечах, особенно с антиоксидантами, которые обеспечивают системное действие препарата…» [13].
В этой связи, применение препаратов интерферонового ряда для профилактики развития ADE-синдрома, в частности рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантами (ВИФЕРОН®) в форме ректальных суппозиториев, геля и/или мази, этио-патогенетически оправдано.
1. Миронов А.А., Супотницкий М.В., Лебединская Е. В. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших // Биопрепараты. 2013. № 3. С. 12–25;
2.Halstead S.B., Mahalingam P.S., Marovich M.A. et al. Intrinsic antibody-dependent enhancement of microbial infection in macrophages: disease regulation by immune complexes // Lancet Infect. Dis. 2010. V. 10, № 10. P. 712–722.;
3. Halstead S.B., Chow J., Marchette N.J. Immunologic enhancement of Dengue virus replication // Nat. New Biol. 1973. V. 243. P. 24–26;
4. Yip Ming Shum, Leung Nancy Hiu Lan, Cheung Chung Yan, Li Ping Hung, Lee Horace Hok Yeung, Daëron Marc, Peiris Joseph Sriyal Malik, Bruzzone Roberto, and Jaume Martial. Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus //Virol J.- 2014; P.11: 82.
6. Chiodo F. et al. // Novel ACE2-independent carbohydrate-binding of SARS-CoV-2 spike protein to host lectins and lung microbiota. // BioRxiv, May 14, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.13.092478 )
7.Mordstein M., Neugebauer E., Ditt V. et al. Lambda interferon renders epithelial cells of the respiratory and gastro-intestinal tracts resistant to viral infections // J. Virol. 2010. Vol. 84. № 11. P. 5670–5677.
8. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000.
9. Le Page C., Génin P., Baines M.G., Hiscott J. Interferon activation and innate immunity // Rev. Immunogenet. 2000. Vol. 2. № 3. P. 374–386.
11. Chen C., Zhou Y., Wang D.W. SARS-CoV-2: a potential noveletiology of fulminant myocarditis.// Herz. 2020;10.1007/s00059-020-04909-z. doi:10.1007/s00059-020-04909-z.
Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших
Статья подготовлена в соавторстве с А.Н. Мироновым и Е.В. Лебединской
Автор: Михаил Васильевич Супотницкий.
Суть феномена антитело-зависимого усиления инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE) состоит в усиление инфекционного процесса в присутствии антител, специфических к возбудителю инфекционной болезни. ADE развивается в две стадии: внешнее ADE (extrinsic ADE, eADE) – вирусспецифическое антитело, образовавшее комплекс с вирусом, посредством взаимодействия его Fc-фрагментас рецептором Fc (FcR) и/или с рецепторами комплемента на поверхности фагоцитирующих клеток, усиливают распространение вируса по фагоцитирующим клеткам; и внутреннее ADE (intrinsic ADE, iADE) – комплексы «вирус-специфическое антитело», взаимодействующие с фагоцитирующей клеткой через Fc-рецепторы и рецепторы комплемента, запускают сигнальные механизмы, блокирующие ее антивирусную защиту и тем самым способствуют внутриклеточному размножению вируса. Феномен ADE развивается при инфекционных процессах, и в ответ на вакцинацию и введение иммуноглобулинов. У ранее вакцинированного человека он может быть связан с: 1) неполноценной иммунизацией; 2) особенностями взаимодействия возбудителя инфекционной болезни с иммунной системой человека. Наиболее вероятно развитие ADE у лиц, ранее вакцинированных в отношении вирусов, возбудителей инфекционных болезней, представителей семейств Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae, Coronaviridae, Retroviridae, Parvoviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Togaviridae, Picornaviridae, а также возбудителей туберкулеза. Предложен алгоритм доклинических исследований, имеющих целью обнаружение ADE и установление его природы.
Миронов А.Н., Супотницкий М.В. Лебединская Е. В. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших // Биопрепараты. 2013. № 3. С.12–25.
В последнее десятилетие в научных журналах появилось большое количество публикаций об участии иммунной системы человека в патогенезе инфекционных болезней [30, 31, 56, 68, 77, 79]. Провалом закончились масштабные клинические испытания ВИЧ-вакцины, разрабатываемой фармацевтическим гигантом Merck KGaA в полном соответствии с общепринятыми представлениями о роли Т- и В-систем иммунитета в блокировании инфекционных процессов [60, 63]. Эти и другие данные свидетельствуют о наличии обширных пробелов в знаниях о тонких механизмах функционирования иммунной системы человека, что не может не сказываться на эффективности иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) и результативности их экспертизы. Цель работы – обобщить имеющиеся в научной литературе данные по феномену антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших.
Формирование типовых представлений об иммунитете. Теория опсонинов, разработанная А.Е. Райтом и С. Дугласом в 1903 г. [8], примирила враждующие между собой фагоцитарную (И.И. Мечников) и гуморальную (Р. Кох, П. Эрлих) теории иммунитета, и дала толчок к ее дальнейшему развитию на основе представлений о кооперации клеточно-гуморальных иммунологических реакций. В последующие годы были описаны и апробированы иммунологические реакции и тесты с фагоцитирующими клетками и специфическими антителами, уточнялся механизм их взаимодействия с антигенами. В 1948 г. А. Фагреус доказала, что антитела синтезируются плазмоцитами. Иммунологическая роль Т- и В-лимфоцитов установлена в 1960-х гг., когда было показано, что под влиянием антигенов В-клетки превращаются в плазмоциты, а из недифференцированных Т-клеток возникает несколько субпопуляций, синтезирующих специфические к антигену антитела. В 1966 г. открыты цитокины Т-лимфоцитов, обуславливающие кооперацию (взаимодействие) иммункомпетентных клеток. Сформулированная в 1964 г. Н. Йерне и Ф. Бернетом клонально-селекционная теория иммунитета дала ученым понимание того, каким образом специфические антитела могут накапливаться в достаточно высокой концентрации, чтобы эффективно блокировать инфекционный процесс. Подобный же механизм установлен и при формировании клоноспецифических Т-клеток [7].
Сложившаяся в результате этих исследований типовая схема иммунного ответа выглядит следующим образом. Макрофаг поглощает (фагоцитирует) патогенный микроорганизм (бактерия, вирус), инактивирует его и презентируют его Т- и В-лимфоцитам. Ввиду различий рецепторного аппарата В-клетки реагируют с одними детерминантами, Т-клетки – с другими. Получив информацию об антигене от антигенпрезентирующих клеток (макрофаги, несущие на внешней мембране антигены), Т-хэлперы с помощью иммуноцитокинов передают сигнал, усиливающий пролиферацию Т- и В-лимфоцитов определенных клонов[1]. В-лимфоциты дифференцируются до плазмоцитов, а Т-хелперы превращаются в Т-киллеры (Т-эффекторы). Плазмоциты синтезируют специфические антитела, участвующие в иммунном ответе в трех формах: нейтрализации, опсонизации и активации системы комплемента (гуморальный иммунный ответ); Т-киллеры разрушают клетки-мишени при непосредственном контакте (цитотоксический или клеточный иммунный ответ). После первичного контакта с антигеном остаются клоны Т- и В-клеток памяти, сохраняющие информацию о нем много лет. При вторичном попадании этого антигена в организм человека происходит стимуляция клонов, и они начинают быстро размножаться. В-клетки переходят в плазмоциты, продуцирующие антитела нужной специфичности. Т-клетки обеспечивают клеточную форму защиты (субпопуляции цитотоксических Т-клеток и Т-клеток воспаления) и участвуют в формировании гуморального иммунитета – хелперные Т-клетки [1, 2, 7].
В соответствие с этой схемой иммунитет – это невосприимчивость. Все гуморальные и клеточные реакции, развивающиеся в ответ на введение вакцины или развитие инфекционного процесса, имеют защитный характер.
Феномен антителозависимого усиления инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE ). Феномен ADE впервые описан R. A. Hawkes в 1964 г. [34], обнаружившим повышение продукции различных флавивирусов (японского энцефалита, энцефалита долины Мюррей и др.) в клетках куриного эмбриона, впервые экспонированных к вирусам, находящимся в среде с низким содержанием специфических антител. В последствие он привел доказательства, что увеличение «выхода» вируса в подобных экспериментах вызвано образованием комплекса «вирус–антитело» [35]. Эти данные настолько расходились с общепринятыми представлениями о защитной роли антител в инфекционном процессе, что их посчитали артефактами. Однако в конце 1960-х и начале 1970-х гг. уже другими исследователями обнаружена роль ADE в патогенезе тяжелых форм геморрагической лихорадки, вызванной вирусом Денге (dengue virus, DENV). Было установлено, что наличие антител в сыворотке крови реконвалесцента, оставшихся после легко перенесенных случаев лихорадки Денге, приводит к тяжелому течению болезни, если произошло повторное заражение DENV другого серотипа [30, 31].
Систематически феномен ADE изучается с конца 1980-х гг. [72]. Суть феномена ADE состоит в усиление инфекционного процесса в присутствии антител, специфических к возбудителю инфекционной болезни. ADE развивается в две стадии:
внешнее ADE (extrinsic ADE, eADE) – вирусспецифическое антитело, образовавшее комплекс с вирусом, посредством взаимодействия его Fc-фрагмента[2] с рецептором Fc (FcR)[3] и/или с рецепторами комплемента на поверхности фагоцитирующих клеток, усиливает распространение вируса по фагоцитирующим клеткам;
внутреннее ADE (intrinsic ADE, iADE) – комплексы «вирус–специфическое антитело»[4], взаимодействующие с фагоцитирующей клеткой через Fc-рецепторы и рецепторы комплемента, запускают сигнальные механизмы, блокирующие ее антивирусную защиту и тем самым способствуют внутриклеточному размножению вируса.
Возможно, что первое описание ADE оставил Д.К. Заболотный, наблюдавший в 1899 г. в Вэнчане (Монголия) появление пустулезной формы чумы у больного с бубонной чумой на пятые сутки после введения противочумной сыворотки. Он объяснил это явление примерно так, как сегодня объясняют ADE – антитела к возбудителю чумы распространили его по фагоцитирующим клеткам и усилили инфекционный процесс [3]. Можно предположить, что из-за низкого качества противочумной сыворотки, примененной Д.К. Заболотным, и ненадлежащих условий ее хранения во время экспедиции к очагам чумы в Монголии, антитела к возбудителю чумы утратили нейтрализующее действие, но сохранили способность взаимодействовать с FcR.
